Partea speciala studiu cancer de prostata

PARTEA SPECIALA STUDIU CANCER DE PROSTATA

In Romania, cancerul de prostata reprezinta in prezent o problema de sanatate a populatiei masculine, deoarece, in absenta unor programe de screening, 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza local avansata sau cu metastaze.

La inceputul deceniului 1991-2000 incidenta mondiala a cancerului de prostata a fost estimata la 200 000 de cazuri noi anual, dupa date publicate de Uniunea Internationala Contra Cancerului si Comitetul Crucii Rosii Internationale. Pe ansamblu, la nivel mondial, se apreciaza ca incidenta creste intr-un ritm de 2-3% pe an. La ora actuala, in SUA, varsta medie la diagnostic este de 71 de ani la barbatii Euro-Americani si de 69 de ani la barbatii Afro-Americani.

Mortalitatea creste de asemenea, dar intr-un ritm mult mai lent decat incidenta, in medie cu 2-8% la fiecare 5 ani. Aceasta crestere este cel mai probabil urmarea scaderii mortalitatii prin boli cardio-vasculare si a sperantei de viata mai lungi.

Carcinomul de prostata constituie, la ora actuala, o problema de sanatate majora pe plan mondial. In multe tari dezvoltate cancerul de prostata este cel mai frecvent cancer diagnosticat si a doua cea mai frecventa cauza de mortalitate prin cancer la barbat (dupa cel bronhopulmonar).

OBIECTIVE

Diagnosticul precoce al cancerului de prostata este esential pentru un tratament eficient, care sa confere pacientului un prognostic bun, vindecarea sau cel putin o supravietuire de lunga durata.

Ne-am propus sa evaluam retrospectiv rezultatele la nivel local  ale programului national privind depistarea precoce a cancerului de prostata prin dozarea PSA seric (Programul 2.2).

Am evaluat rezultatele obtinute de-a lungul a 3 ani, analizand:

o      valoarea PSA

o      repartitia bolnavilor pe grupe de varsta

o      pacientii ce s-au prezentat pentru diagnostic

o      metodele de diagnostic

o      repartitia bolnavilor diagnosticati cu cancer de prostata

o      repartitia bolnavilor in functie de scorul Gleason.

MATERIAL SI METODA

In screeningul efectuat in perioada septembrie 2004 - decembrie 2007, au fost inclusi 1356 de pacienti care s-au prezentat in cabinetul de urologie din Policlinica Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova.

Screeningul reprezinta descoperirea cancerului inainte ca pacientul sa prezinte simptomele specifice, si ajuta la descoperirea acestuia intr-un stadiu incipient. Atunci cand celulele anormale sau canceroase sunt descoperite devreme, tratamentul poate fi usor. Pana cand apar primele simptome cancerul poate sa fii inceput sa se extinda.

Exista doua tipuri de screening:

Screeningul sistematic (screeningul populational): este o forma de detectie aplicata unei populatii, intre anumite limite de varsta, fara a avea criterii specifice de selectie. Cei ce organizeaza programul de screening sunt responsabili pentru doua aspecte importante: in primul rand introducerea programului la nivelul intregii populatii doar atunci cand exista un grad mare de siguranta legat de eficienta acestuia, si in al doilea rand sa evalueze cat mai corect rezultatele obtinute.

Screeningul oportunistic sau selectiv: foloseste aceleasi unelte ca si cel sistematic, dar este indreptat catre o populatie ce are multiple grade de risc pentru a dezvolta o anumita boala.

Trebuie indeplinite mai multe criterii pentru ca populatia ce intra intr-un program de screening sa fie corespunzatoare normelor internationale, unele dintre acestea fiind:

epidemiologice - boala sa fie suficient raspandita in populatia ce va fi supusa screeningului

istoria naturala a bolii si intelegerea adecvata a evolutiei bolii de la stadiile latente pana la cele manifeste

tratamentul - sa existe metode eficace de tratament pentru pacientii ce au fost diagnosticati cu boala respectiva

servicii si resurse ce pot acoperii diagnosticarea si tratarea pacientilor

explorarile diagnostice trebuie sa fie adecvate, simple, usoare, non-invazive si ieftine

explorarile sa fie acceptate de populatie

selectarea cazurilor

costurile.

Odata indeplinite aceste criterii s-a putut incepe desfasurarea programului, factorii implicati au fost :

• Medicii de familie
• Medicul(ii) urolog(i)
• Medicul de laborator
• Medicul(ii) anatomopatolog(i)
• Medicul(ii) oncolog(i)
• Reprezentantul Biroului Asistenta Medicala si Programe (BAMP) din cadrul DSP (medic)
• Reprezentantul Directiei Spitalului (medic)
• Pacientii.

Intrucat cele doua teste utilizate pentru screeningul cancerului prostatei sunt determinarea PSA seric si tuseul rectal, iar recoltarea materialului bioptic pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este efectuata de medicul urolog, actiunile au fost organizate de urolog impreuna cu medicul de laborator si in colaborare cu reprezentantii DSP si Directiei Spitalului. Pe baza planului s-a realizat instruirea medicilor de familie care reprezinta veriga de legatura directa cu pacientii.

Medicii de familie au fost informati asupra derularii programului prin scrisori si prin intalniri care s-au desfasurat in locatii stabilite de comun acord. La aceaste intalniri s-au prezentat toate aspectele practice legate de selectarea si informarea pacientilor, obtinerea acordului scris al pacientilor, inregistrarea datelor, modalitatile de comunicare cu ceilalti factori (medici) implicati in desfasurarea programului.

Intr-o prima etapa, au fost inclusi in program numai medicii de familie din Craiova atat pentru ca exista o mai buna comunicare cat si datorita resurselor financiare limitate.

Informarea pacientilor s-a facut de catre medicul de familie, verbal dar si in scris direct sau prin terte persoane, pacienti (rude, prieteni) care au primit un material informativ elaborat la nivelul Clinicii de Urologie. Acest material a cuprins notiuni despre localizarea si functiile prostate, bolile prostatei, epidemiologia cancerului de prostata, simptomatologia, diagnosticul si tratamentul cancerului de prostata, avantajele si dezavantajele participarii la screening. Se poate observa mai jos o parte din materialul folosit.

Prima etapa propriu-zisa a fost recoltarea probei pentru determinarea PSA seric, care s-a facut pe baza unui bilet de trimitere, acest bilet existand in cabinetul din policlinica si in clinica de urologie, de unde a fost inmanat pentru completare tuturor pacientilor care au participat la studiu. Acest bilet de trimitere poate fi observat mai jos.

Pacientul s-a putut prezenta pentru efectuarea tuseului rectal dupa ce a obtinut rezultatul dozarii PSA seric. Tuseul rectal a fost efectuat de medicul urolog, in cabinetul de urologie din policlinica. La aceasta vizita pacientul a prezentat si chestionarul IPSS completat. Datele pacientilor au fost inregistrate atat in registrul de consultatii cat si intr-un registru special si au fost ulterior inregistrate in banca de date.

Pacientii cu suspiciune clinica de cancer al prostatei bazata fie pe aspectele anormale constatate la tuseul rectal fie pe o valoare a PSA seric mai mare de 10 ng/ml au necesitat punctie biopsie prostatica in vederea confirmarii sau infirmarii diagnosticului de cancer.

• In cazul pacientilor cu aspecte anormale la tuseul rectal punctia poate fi efectuata in zona anormala si poate fi ghidata palpator.
• In cazul pacientilor cu valori ale PSA peste 10ng/ml dar cu aspect necaracteristic pentru neoplazia maligna la tuseul rectal, este necesara efectuarea mai multor punctii (cel putin 6 - asa numita punctie sextanta) care nu pot fi efectuate decat sub ghidaj ecografic utilizand un transductor rectal si un pistol de biopsie.
• Pentru puntia-biopsie prostatica s-a folosit ac Trucut (Travenol) 14 sau 16 G, cu o lungime de 16-20 cm care este ghidat cu indexul si introdus prin rect, in leziunea sau zona patologica palpata.
• Biopsia prin rezectie transuretrala a prostatei (TUR-p) este metoda prin care se obtine tesut prostatic pentru efectuarea examenului histologic in cazul cancerelor de prostata avansate local care produc retentie de urina, in special in retentie completa. In aceste situatii, TUR-p are scop terapeutic si scop diganostic.

REZULTATE

Studiul s-a efectuat in perioada septembrie 2004 - decembrie 2007, 1356 pacienti au participat la programul de depistare precoce (screening oportunistic) si s-au prezentat in cabinetul de urologie din Policlinica Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova.

Au fost obtinute urmatoarele rezultate, in functie de valoarea PSA pacientii au fost impartiti astfel:

In documentele legale care au stat la baza initierii programului a fost considerata normala o valoare a PSA de 4 ng/ml (cea acceptata la nivel mondial), in incercarea de a evita o serie de punctii inutile si avand in vedere si absenta acelor fine si a punctiei ecoghidate. Am luat in considerare si valorile adaptate varstei, acestea putand fi observate mai jos.

Lotul de 1356 de pacienti a fost impartit in 4 subloturi, in funtie de valoarea PSA, dupa cum urmeaza:

Pacienti cu nivel seric al PSA <4 ng/ml.

Asa cum era de asteptat, din cei 1356 de pacienti la care s-a recoltat PSA, 1063 (78,4%) au avut un nivel <4ng/ml. Majoritatea nu au prezentat modificari la tuseul rectal, motiv pentru care la acesti pacienti nu s-a efectuat punctie-biopsie prostatica. Am impartit pacientii in trei loturi, asa cum se poate vedea in urmatorul tabel:

Am impartit pacientii, in functie de valoarea PSA, pe grupe de varsta. Din cei 810 de pacienti care au avut un PSA intre 0 si 1,99 ng/ml, cei mai multi au fost in grupele de varsta 50-59 de ani (271 pacienti, 33,5%) si 60-69 de ani (279 pacienti, 34,5%). Varsta medie a pacientilor din acest lot a fost de 62,7 ani.

In lotul de pacienti cu valori ale PSA intre 2 si 2,99 ng/ml au fost 150 de cazuri, cei mai multi (57 de pacienti, 38%) au fost in grupa de varsta 60-69 de ani, varsta medie fiind de 66,5 ani.

In cazul pacientilor cu valori ale PSA intre 3 si 3,99 ng/ml (103 cazuri), cei mai multi (40 de pacienti, 38,8%) au fost in grupa de varsta 70-79 de ani, varsta medie a acestor pacienti fiind de 66,7 ani.

Pacienti cu nivel seric al PSA intre 4 si 9,99 ng/ml.

In programele de depistare precoce majoritatea cresterilor PSA seric sunt cuprinse intre 4 si 9,99 ng/ml (asa numita "zona gri"). Pentru a imbunatati capacitatea de a distinge intre HBP si cancerul de prostata ca determinanti ai acestor valori putin crescute, deci pentru a identifica pacientii care au nevoie de punctie prostatica au fost introduse diverse metode care sunt valabile numai pentru valorile situate in "zona gri":

indicatori

o      valoarea PSA/volumul ecografic al prostatei, densitatea PSA (PSAD > 15);

o      valoarea PSA/volumul zonei de tranzitie, densitatea PSA TZ;

o      viteza de crestere a PSA in timp, velocitatea PSA (PSAV > 0,75 ng/ml/an);

valori de referinta specifice varstei: folosirea unei valori de 2,5 ng/ml in intervalul 40-49 ani, respectiv de 6,5 ng/ml in intervalul 70-79 ani, ca limita superioara a normalului, ar creste sensibilitatea la tineri si specificitatea la varstnici in detectia cancerului;

formele moleculare ale PSA roportia de PSA complexat cu ACT este mai mare la pacientii cu cancer de prostata fata de pacientii cu BPH; un raport PSA liber/PSA total < 0,1 permite depistarea pacientilor cu valori ale PSA seric total de 4-9,99 ng/ml, care au o probabilitate mai mare de cancer (si stabilirea indicatiei de punctie).

Acest lot de pacienti cuprinde 141 de cazuri (10,4% din totalul pacientilor), repartizarea lor pe grupe de varsta fiind prezentata in graficul urmator, cei mai multi pacienti (60, 42,5%) fiind intre 60 si 69 de ani. Varsta medie a acestor pacienti a fost de 67,7 ani.

Pacientii sub 70 de ani au fost in numar de 77 (54,6%), in timp ce peste 70 de ani au fost 59 (41,8%). Asa cum am mentionat mai sus, la pacientii peste 70 de ani, limita superioara a normalului este considerata valoarea PSA de 6,5 ng/ml. Din cei 59 de pacienti peste 70 de ani, 27 (19,1% din totalul celor cu valori intre 4 si 9,99 ng/ml) au avut o valoare a PSA >6,5 ng/ml, restul de 32 (22,7%) au avut sub 6,5 ng/ml, considerandu-se a fi in limite normale.

La chemarea de a efectua biopsie prostatica prin punctie transrectala sau TUR-p, au raspuns doar 9 pacienti (6,4). La 5 pacienti, din acest lot, s-a efectuat punctia-biopsie prostatica, dintre care 3 au fost diagnosticti cu adenocarcinom al prostatei. Din cei 4 pacienti cu trans-uretro rezectia prostatei, 2 au avut diagnosticul anatomo-patologic de cancer de prostata.

Pacienti cu nivel seric al PSA intre 10 si 99,99 ng/ml.

Din cei 1356 de pacienti, 102 (7,5%) au avut rezultate ale PSA intre 10 si 99,99 ng/ml, varsta medie acestora fiind de 70,1 ani, majoritatea (51%) au fost in grupa de varsta 70-79 de ani.

Trebuie mentionat ca o valoare a PSA >20 ng/ml suspicioneaza un cancer de prostata intr-un stadiu avansat loco-regional. In intervalul 10-20 ng/ml au fost 59 de pacienti (57,8%), cu o varsta medie de 67,1 ani.

Repartizarea acestora pe grupe de varsta a fost urmatoarea:

Majoritatea pacientilor au prezentat modificari la tuseul rectal, dar nu toti au acceptat efectuarea punctiei-biopsiei prostatice sau TUR-p. Doar 39 de pacienti (38,2%) au raspuns demersurilor efectuate.

In acest lot a existat un pacient care a decedat in urma unui cancer de cap de pancreas la 1 an dupa recoltarea PSA.

Din cei 39 de pacienti care s-au prezentat, la 15 (14,7%) s-a efectuat punctie-biopsie prostatica si la 24 (23,5%) TUR-p. Cancerul de prostata a fost diagnosticat la 27 de pacienti (69,2% din cei prezentati, 26,5% din pacientii acestui lot), iar restul de 12 (30,8%, respectiv 11,8%) au avut adenom al prostatei.

Din cei 24 de pacienti la care s-a efectuat TUR-p, la 9 (37,5%) suspiciunea de adenocarcinom al prostatei a fost infirmata, diagnosticul anatomo-patologic fiind de adenom al prostatei, 15 pacienti (62,5%) au avut cancer de prostata.

Din cei 15 pacienti la care s-a efectuat punctie-biopsie prostatica, 12 (80%) au avut adenocarcinom al prostatei, restul de 3 (20%) avand adenom al prostatei.

Din cei 39 de pacienti care s-au prezentat pentru diagnostic, 18 (46,2%) au avut o valoare a PSA seric intre 10 si 20 ng/ml. Dintre acestia, 10 au fost diagnosticati cu adenocarcinom al prostatei (55,6% din cei prezentati, 9,8% din pacientii acestui lot), 8 au avut adenom al prostratei (44,4%, respectiv 7,8%).

La 6 dintre acestia s-a efectuat punctie biopsie prostatica, iar la 12 TUR-p. Cancerul de prostata a fost diagnosticat la 4 din cei ce au efectuat punctie si la 6 dintre cei ce s-a preferat TUR-p.

Am impartit pacientii al caror diagnostic anatomo-patologic a fost de adenocarcinom al prostatei si in functie de scorul Gleason, ce poate avea o valoare intre 2 (1+1) si 10 (5+5). Tumorile cu sume Gleason de la 2 la 4 sunt considerate de grad scazut, iar cele cu sume de la 8 la 10 sunt de grad inalt. Sumele de la 5 la 7 au fost considerate drept grad intermediar, insa studiile au demonstrat ca o tumora Gleason 7 nu trebuie incadrata intre cele de grad intermediar deoarece este mai agresiva comparativ cu Gleason 5 sau 6.

Majoritatea pacientilor (69,2%) au avut un scor Gleason >8, fiind intr-un stadiu avansat al bolii, facand inoportuna prostatectomia radicala. A fost un singur pacient ce a prezentat un scor Gleason 2, al carui diagnostic a fost stabilit prin TUR-p si care a refuzat prostatectomia radicala.

Asa cum am spus mai sus, in cadrul acestui lot, pacientii care au avut o valoare a PSA seric intre 10 si 20 ng/ml au fost cu adevarat cei care s-au incadrat in scopul studiului, acela de a descoperii pacientii intr-un stadiu incipient al cancerului de prostata. Numarul acestora a fost de 59 (57,8% din pacientii acestui lot), doar 18 (30,5%) dintre acestia s-au prezentat pentru punctie-biopsie prostatica (6 pacienti) sau TUR-p (12 pacienti).

Dintre pacientii care s-au prezentat in Clinica de Urologie, 10 (55,6%) au fost diagnosticati cu cancer de prostata, 4 prin punctie-biopsie prostatica si 6 prin TUR-p, restul de 8 pacienti (44,4%) au avut adenom al prostatei.

Majoritatea pacientilor ce au fost diagnosticati cu cancer de prostata au fost intr-un stadiu avansat, un singur pacient, in varsta de 69 de ani, a avut un scor Gleason 5 (2+3), la tuseul rectal era interesat un singur lob prostatic, pacientul insa a fost diagnosticat prin TUR-p si s-a considerat inoportuna prostatectomia radicala.

Pacienti cu nivel seric al PSA >100 ng/ml.

In acest lot au fost inclusi 50 de pacienti (3,7% din totalul pacientilor prezentati), cu o varsta medie de 69,5 ani, majoritatea pacientilor (42%) fiind in grupa de varsta 70-79 de ani.

Din cei 50 de pacienti, doar 30 s-au prezentat in Clinica de Urologie a Spitalului Clinic Judetean Craiova pentru efectuarea punctiei-biopsiei prostatice sau TUR-p.

Din cei 30 de pacienti prezentati, 28 au fost diagnosticati cu adenocarcinom al prostatei, iar 2 dintre ei au avut adenom al prostatei, unul diagnosticat prin punctie, altul prin TUR-p.

S-a efectuat dozarea PSA la 1356 de pacienti, peste valoarea de 4 ng/ml au fost 293 de pacienti (21,6%), insa dintre acestia trebuie eliminati cei cu PSA <6,5 ng/ml cu varsta peste 70 de ani, care au fost in numar de 32, ramanand 261 (19,2%).

Cei 261 de pacienti ar fi trebuit sa se prezinte in Clinica de Urologie a Spitalului Clinic de Urgenta Craiova pentru punctie-biopsie prostatica, insa doar 78 de pacienti (29,9%) au raspuns recomandarilor noastre.

Dintre cei 78 de pacienti, 60 au fost diagnosticati cu adenocarcinom al prostatei (76,9% din cei prezentati, 23% din pacientii cu modificari ale nivelului PSA), iar 18 au avut adenom al prostatei (23,1%, respectiv 6,7%).

Am repartizat bolnavii diagnosticati cu cancer de prostata pe grupe de varsta, cei multi fiind intre 70-79 de ani (29 pacienti, 48,3%) si intre 60-69 (25 pacienti, 41,7%), varsta medie a acestor pacienti a fost 68,4 ani.

Dintre pacientii cu cancer de prostata, 33 au fost diagnosticati prin punctie-biopsie prostatica si 27 prin TUR-P. Cei cu adenom al prostatei, la 6 s-a efectuat punctie si la 12 TUR-p.

Din cei 78 de pacienti, pentru a ne putea incadra cu adevarat intr-un proces de screening pentru depistarea precoce a cancerului de prostata, trebuie eliminati pacientii cu o valoare a PSA peste 20 ng/ml, acestia finnd 51, ramanand astfel 27 de pacienti (34,6% din cei prezentati, 10,3% din pacientii cu modificari ale nivelului PSA).

Dintre acestia 15 (55,6% din cei prezentati, 5,7% din pacientii cu modificari ale nivelului PSA) au avut adenocarcinom al prostatei, iar 12 (44,4, respectiv 4,6%) adenom al prostatei.

Acesti 15 pacienti au avut o medie de varsta de 64,7 ani, unul fiind in grupa de varsta 50-59, 6 intre 60-69 si 8 intre 70-79 de ani.

DISCUTII

Principalul scop al screeningului indivizilor susceptibili (majoritatea pacientilor s-au prezentat pentru simptomatologie de aparat urinar inferior) a fost diagnosticarea a cat mai multi pacienti cu cancer de prostata in stadii potential curabile. Astfel, din 1356 pacienti, 261 (19,2%) au avut valori ale PSA seric peste 4 ng/ml si 60 (4,4%) au fost diagnosticati cu adenocarcinom al prostatei, din 78 de pacienti (5,8%) care s-au prezentat pentru recoltarea biopsiei prostatice.

Valorile sunt asemanatoare cu ale altor studii. Astfel, la noi in tara cel mai amplu screening a fost efectuat la Cluj, de catre Coman si colab., care au evaluat pe o perioada de 3 ani 8901 barbati, efectuand 498 de biopsii prostatice (5,6%) care au condus la confirmarea diagnosticului in 286 (3,2%) de cazuri. La Cluj au fost efectuate 56 de prostatectomii radicale la pacientii aflati in stadii localizate in momentul diagnosticului si care au ales aceasta modalitate de tratament.

Un alt studiu a fost efectuat de Miclea si colab., care au analizat retrospectiv rezultatele a 605 determinari ale PSA seric total. Un numar de 59 (9,7%) barbati au avut PSA crescut peste valoarea normala si in 48 de cazuri (7,9%) s-a efectuat punctie-biopsie prostatica, in urma careia 14 pacienti (2,3%) au fost diagnosticati cu cancer de prostata.

Studii mult mai ample au fost efectuate in strainatate, unul dintre acestea fiind publicat de Horninger si colab., care din 21078 dozari au avut 1618 cazuri (7,6%) cu nivele crescute ale PSA, au efectuat punctie-biopsie prostatica la 778 de pacienti (3,7%), au confirmat diagnosticul la 197 dintre acestia (1% din total) si au efectuat 135 de prostatectomii radicale.

Intr-unul dintre cele mai importante programe de screening, PLCO, care se desfasoara in Statele Unite, primele rezultate au fost urmatoarele: pe un lot de 38350 pacienti la care s-a dozat PSA seric 7,9% (3030 pacienti) au avut valori >4 ng/ml. La 954 de pacienti (2,5%) s-a recoltat biopsie prostatica, 537 (1,4%) au fost diagnosticati cu cancer de prostata, majoritatea avand cancer localizat.

Rezultatele noastre par asemanatoare cu cele de mai sus dar exista diferente care merita discutate.  In studiul nostru un procent important (6,9%) de pacienti au valori ale PSA seric >20 ng/ml, ceea ce reflecta de obicei extensia bolii in afara prostatei. Daca am face abstractie de acestia, ar ramane 168 de pacienti cu valoarea PSA crescuta peste normal, ceea ce ar reprezenta 12,4 %, un procent care se apropie mai bine de cele prezentate la studiile cu care facem comparatie. Prin urmare obiectivul depistarii precoce nu a fost atins in mare masura datorita introducerii in program a unor pacienti cu simtome de boala avansata. Acest lucru a fost rezultatul in mare masura al presiunii pacientilor si doctorilor curanti pentru efectuarea gratuita a testului chiar la pacientii care practic nu trebuiau sa se regaseasca in program.

Mergand mai departe, constatam ca in aceasta gama de valori ale PSA (4-20 ng/ml) s-au recoltat biopsii prostatice la numai 27 pacienti (2%), un numar foarte mic. Am constatat ca la pacientii cu PSA mai mic de 10 ng/ml nu s-au efectuat punctiile necesare din mai multe motive: absenta unui sistem de punctie ecoghidata, ce poate duce la aparitia unor rezultate fals-negative, acesti pacienti pot sa creada ca nu au nici o problema legata de prostata, altora putand sa le scada calitatea vietii, trecand prin multe momente ingrijoratoare si proceduri medicale scumpe ca sa fie siguri ca au sau nu cancer. Absenta dotarilor corespunzatoare, ca spatiu si personal, destinate specific acestui program, a facut ca foarte multi pacienti sa nu inteleaga exact problemele date de aceasta boala si importanta efectuarii biopsiei prostatice. La foarte multi pacienti, absenta simptomatologiei, chiar la un nivel usor crescut al PSA, i-a indemnat sa nu se mai prezinte la medic.

PSA (antigenul specific prostatic) a fost descoperit de Wang si colab. in 1979 si dupa ce a fost aprobat de US Food and Drug Administration, spre sfarsitul anilor '80 au fost introduse studiile de screening avand la baza PSA, revolutionand screeningul cancerului de prostata, acesta fiind detectat in stadii incipiente intr-un numar mult mai mare decat inaintea descoperirii PSA. Totusi, folosirea lui pentru screening este controversata si valoarea PSA de la care trebuie efectuata punctia-biopsie prostatica ramane sa fie dezbatuta.

Dozarea PSA este efectuata in vedera descoperirii cancerului de prostata in stadii incipiente, cand se poate discuta de un tratament curativ. Dar exista si probleme: 20% dintre barbatii cu cancer de prostata manifest clinic nu au modificarii ale valorii PSA si aproximativ 2/3 dintre barbatii cu valori mari ale PSA au adenom al prostatei. Dozarea PSA nu este un test diagnostic, daca acesta este marit este nevoie de o punctie-biopsie prostatica in vederea diagnosticului, complicatiile acesteia putand fi sangerarea si infectia, 20% dintre pacientii cu cancer au biopsii negative, si daca se intampla acest lucru, acestia trebuie urmariti si o alta biopsie ar trebui efectuata.

In studiul nostru au fost 1356 de pacienti la care s-a dozat PSA, 1063 (78,4%) au avut o valoare sub 4 ng/ml, la nivel mondial se fac studii ce vor sa arate ca si pacientii cu aceste valori si prostata normala la tuseul rectal pot avea cancer de prostata.

Oesterling si colab. au stabilit intervale de referinta ale PSA specifice varstei prin recomandarea urmatoarele valori ale PSA seric ca limite superioare ale normalului:

<40 ani: ≤2 ng/ml

40-49 ani: ≤2,5 ng/ml

50-59 ani: ≤3,5 ng/ml

60-69 ani: ≤4,5 ng/ml

>70 ani: ≤6,5 ng/ml.

Oesterling si colab. au stabilit de asemenea ca 30% din variatia concentratiei serice de PSA este determinata de volumul prostatei si inca 5% de varsta, fapt confirmat de o crestere moderata a PSAD cu varsta (in cazul dependentei numai de volumul prostatic, nu ar exista corelatie intre PSAD si varsta). Prin urmare, si alti factori decat volumul prostatei pot contribui in oarecare masura la cresterea concentratiei serice de PSA cu varsta: fenomene clinice sau subclinice de prostatita, mici episoade de ischemie sau infarct prostatic, prezenta de cancer de prostata miscroscopic nedetectat clinic, o deteriorare cu varsta a barierelor fiziologice care tin PSA in sistemul ductal. Influenta lor este insa mica in comparatie cu modificarile volumului prostatic.

Deci, detectarea cancerului de prostata nepalpabil la tuseul rectal este dependent de nivelul seric al PSA. Nu exista o valoare minima a PSA, de unde incepe suspiciunea de cancer, desi in foarte multe studii a fost folosita valoarea >4 ng/ml. Recent, Thompson si colab. au aratat ca nu exista o valoare de referinta a PSA pentru identificarea cancerului de prostata, existand un numar important de barbati cu PSA <4 ng/ml ce au cancer de prostata.

La barbatii cu varste intre 50 si 66 de ani, rata de detectie a cancerului prostatic a fost de 13,2% in intervalul PSA 3-4 ng/ml. Nivele chiar mai mici au fost propuse de unii autori, avand o rata de detectie reltiv crescuta. Descoperirea ca multi barbati pot avea cancer de prostata, in ciuda nivelelor scazute ale PSA, a fost subliniata intr-un studiu recent de preventie in SUA. Rata descoperirii cancerului de prostata, in relatie cu PSA-ul seric, la 2950 barbati in lotul placebo si cu valori normale ale PSA sunt prezentate in tabelul urmator.

Date pe termen lung nu sunt inca disponibile in vederea stabilirii pragului optim al valorii PSA necesar pentru detectarea cancerului de prostata nepalpabil.

In Statele Unite ale Americii, NCI care este o componenta a National Institutes of Health, efectueaza un screening (PLCO Trial - Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial), pentru a putea reduce decesul prin cancerele amintite mai sus. Dozarea PSA si tuseul rectal sunt studiate pentru a putea determina daca un screening anual pentru depistatrea pacientilor cu cancer de prostata ar putea micsora numarul deceselor date de aceasta boala. Rezultatele complete sunt asteptate in cativa ani.

In intreaga lume se cauta metode de diferentiere intre bolile maligne si benigne, si intre cancerele cu o rata mica de crestere si cele agresive, potential letale. In urma multiplelor rezultate obtinute au ajuns la urmatoarele concluzii, legate in principal de varsta pacientilor.

Astfel, la pacientii cu varste cuprinse intre 40 si 50 de ani:

PSA <0,6 ng/ml se va efectua o a doua dozare la 45 si 50 de ani

PSA >0,6 ng/ml - dozare la 2-3 ani, daca valoarea creste se va efectua anual

PSA >2-2,5 ng/ml sau modificari ale prostatei la tuseul rectal se va efectua punctie-biopsie prostatica.

La pacientii cu varste cuprinse intre 50 si 70 de ani, se recomanda urmatoarele:

PSA <2 ng/ml si stabil se va efectua dozare la 2 ani

PSA >2 ng/ml  - dozare anual

Velocitatea PSA >0,35 ng/ml/an la pacientii cu PSA <4 ng/ml - punctie

Velocitatea PSA >0,75 ng/ml/an la pacientii cu PSA >4 ng/ml - punctie

PSA >3-4 ng/ml se va efectua puncti-biopsie prostatica in functie de riscul personal, velocitatea PSA si/sau modificari la tuseul rectal.

In 2002, Watson si colab. au publicat schema urmatoare, si arata ce se poate intampla la 1000 de pacienti la care se dozeaza PSA.

	Dintre 1000 pacienti (intre 50 si 70 de ani) la care se dozeaza PSA:

- 7 pacienti sunt diagnosticati cu ADKP, mai tarziu, si au PSA normal

Nu s-au evaluat mortalitatea si morbiditatea acestor pacienti daca neoplasmul nu s-ar fi detectat precoce.

- 7 pacienti sunt diagnosticati cu cancer, care s-a ratat la prima biopsie

- 67 de pacienti, pe o perioada lunga de timp vor afla ca nu au cancer de prostata

-26 de pacienti sunt diagnosticati cu cancer de prostata

- 74 de pacienti cu punctie nu au cancer de prostata

- 100 de pacienti au un nivel crescut al PSA si punctie-biopsie prostatica

Conform schemei de mai sus, din 1000 de pacienti la care se dozeaza PSA, 40 (4%) sunt diagnosticati mai devreme sau mai tarziu cu cancer de prostata, rezultate asemanatoare cu cele obtinute in studiul nostru, ce a cuprins 1356 de pacienti, 60 de pacienti (4,4%) au fost diagnosticati cu cancer. Trebuie mentionat ca in studiul nostru au fost inclusi pacienti ce prezentau simptome ce tradau o evolutie avansata a bolii. Daca am pastra doar pacientii ce au nivele ale PSA mai mici de 20 ng/ml ar ramane doar 15 pacienti diagnosticati (1,1%).

Numarul de pacienti diagnosticati prin acest screening reprezinta numai o parte redusa din totalul pacientilor diagnosticati cu cancer de prostata in clinica de urologie, acesta fiind de peste 100 de pacienti pe an. Trebuie mentionat ca nu s-a efectuat PSA la pacientii cu retentie de urina si sonda pe loc, la pacientii cu infectii urinare sau hematurie importanta care a necesitat manevre de hemostaza. O parte din determinari s-au efectuat in alte laboratoare. Au existat si cateva perioade in care, din cauza fondurilor insuficiente si a lipsei de kituri pentru dozarea PSA, au existat pacienti la care nu s-a efectuat dozarea. Rezulta ca doar 20% din pacientii diagnosticati cu cancer de prostata in clinica de urologie, au participat la studiul nostru. Pacientii la care nu s-a dozat PSA si au avut simptomatologia amintita mai sus au fost, in majoritatea cazurilor, in stadii avansate ale bolii.

Daca luam in considerare ca peste 70% din pacientii diagnosticati cu cancer de prostata, in urma studiului nostru, au fost cazuri care au depasit stadiul localizat (majoritatea au prezentat un scor Gleason intre 8 si 10), ne dam seama ca in ciuda eforturilor de informare si a fondurilor cheltuite rezultatele optime nu au fost atinse. Acest lucru confirmat si de Bumbu si colab., care au aratat ca aproximativ 90% din pacientii diagnosticati cu cancer de prostata in clinica sde urologie a Spitalului din Oradea, sunt in stadii avansate, ce reduce posibilitatea instituirii unor tratamente cu potential curativ.

Pentru a reduce procentele de mai sus, ar trebui continuate procesele de screening, elaborarea la nivel national a unor protocoale pentru tratamentul cancerului de prostata in stadii incipiente, scaderea limitei superioare a PSA normal. Horninger si colab. au stabilit o valoare maxima normala a PSA de 2,5 ng/ml la barbatii intre 45 si 49 de ani si de 3,5 ng/ml la cei intre 50 si 59 de ani, reusind o crestere cu 8% a ratei de detectie a cancerului de prostata localizat. Unele dintre concluziile importante ale studiului de mai sus au fost ca pacientii varstnici cu tumori prostatice cu un volum semnificativ au aceleasi valori ale PSA ca si pacientii mai tineri si cu tumori de dimensiuni mult mai mici. Nivele scazute ale valorii maxime normale a PSA cresc rata de detectie a bolii intr-un stadiu incipient si folosirea PSA liber si a densitatii PSA pot fi de ajutor in stabilirea diagnosticului.

Nu s-au efectuat biopsii prostatice la pacientii cu PSA <4 ng/ml, considerand aceste valori in limite normale, iar daca la barbatii cu varste intre 45 si 50 de ani am fi scazut limita superioara a normalului la 2,5 ng/ml, nu am fi obtinut rezultate semnificative, deoarece au fost doar 2 pacienti care s-au incadrat in aceste valori.

Shahrokh and Karakiewicz intr-un articol din Revista Europeana de Urologie din martie 2008, au trecut in revista rezultatele si concluziile obtinute de Prof. Dr. Schroder in cadrul ERSPC - cel mai important program de depistare precoce al cancerului de prostata efectuat in Europa, precum si ale altor studii. Am vrea sa subliniem cateva concluzii ale autorilor:

O singura limita a PSA nu poate separa barbatii cu un risc crescut pentru cancer de prostata, de cei ce au un risc mai scazut

Limita normala a PSA de 4,0 ng/ml a fost propusa in 1986 de un studiu efectuat de Hybritech Inc. pe un lot de 472 de barbati fara o istorie de cancer de prostata. Un screening ce a urmat primului, pe un lot de 6630 de barbati, cu varste intre 50 si 74 de ani, a stabilit ca o limita superioara a normalului de 3,9 ng/ml sa fie folosita pentru grupa de varsta 50-54 ani. Iar la o valoare mai mare de 4 ng/ml a PSA s-a recomandat biopsia prostatica, desi era cunoscut ca poate exista cancer de prostata si cu valori PSA mai mici de 4 ng/ml.

Numeroarse studii efectuate au aratat ca multe cancere prostatice nu sunt diagnosticate datorita acestei limite a PSA. Date oferite de Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), au aratat ca 15% dintre pacientii cu valori ale PSA sub 4 ng/ml au avut cancer de prostata, 25% dintre acestia au fost intr-un stadiu local avansat si cu un scor Gleason >7. Chiar si in intervalul 0-4 ng/ml, nivelul PSA a fost un factor predictiv in vederea riscului cancerului prostatic, cu nici o limita sub care sa nu se fi descoperit neoplasmul. Deci, nu exista o limita care sa separe barbatii cu un risc crescut fata de cei cu un risc scazut. Mai degraba, exista un risc continuu si frecventa bolii in stadii avansate la nivele scazute ale PSA poate fi considerabila. In urma acestor descoperiri, in SUA s-a introdus un nivel maxim al PSA de 2,5 ng/ml.

Dar, asa cum au subliniat si Schroder si colab., o scadere a acestui nivel poate duce la biopsii care nu sunt necesare si o crestere a ratei de absenta a cancerului in loturile studiate. Determinarea nivelului optim nu implica doar probleme epidemiologice si clinice, dar si probleme psiho-sociale. Mai mult decat atat, nivele PSA la pacientii care au efectuat tratament pentru cancer de prostata se incadreaza in alte limite. Deci, nu exista o anumita limita a PSA de la care sa se recomande punctia-biopsie prostatica.

Ne poate ajuta PSA sa identificam pe cine tratam agresiv si pe cine nu?

Cancerul de prostata ramane o boala a varstei inaintate, pacientii prezentand multiple boli asociate care, mai degraba, le poate aduce moartea. Exista pacienti care au fost diagnosticati in urma programelor de screening si care nu ar fi stiut de existenta acestei boli in lipsa acestor programe. Identificarea pacientilor cu cancer de prostata, noi diagnosticati si care au o boala cu agresivitate scazuta si la care urmarirea este de preferat tratamentului agresiv imediat, este o alta problema ce ar trebui discutata. Pe de alta parte, riscul de supra-diagnostic trebuie comparat cu riscul de a nu detecta neoplasme semnificative clinic. Mai mult decat atat, pot exista discutii legate de faptul ca odata pus diagnosticul nu trebuie inceput un tratament agresiv, deoarece exista barbati cu tumori prostatice mici si cu un grad mic de agresivitate, ce pot fi tinuti sub observatie.

Problema cancerelor de prostata nesemnificative devine din ce in ce mai importanta, odata cu aparitia schemelor extinse de biopsie prostatica si cu scaderea nivelelor PSA de la care sa se efectueze biopsia. Au existat studii care au aratat ca folosirea schemelor extinse pentru biopsie au dus la cresterea numarului de cancere de prostaa descoperite, si care au volum foarte mic si putina semnificatie clinica. Ramane intrebarea cat de agresiv sa tratam pacientii cu cancer, in funtie de manifestarile clinice si de efectele secundare.

Metode care sa integreze factorii de risc pentru a imbunatatii valoarea PSA in luarea deciziilor

Pe langa PSA si tuseul rectal, exista si alti factori de risc importanti, cum ar fi varsta, antecedentele familiale de cancer de prostata, rasa, factori ereditari si de mediu. Pentru a impiedica aceste limitari si pentru a obtine cei mai siguri factori prognostici, cercetatorii au elaborat mai multe metode de prognostic bazate pe modele statistice. Aceste metode si-au aratat utilitatea in prognosticul bolii, chiar mai bine decat metodele de diagnostic clinic.

Evaluarea riscului si consecintele pot fi discutate cu pacientul, la fel ca si avantajele si dezavantajele eventualului tratament. Astfel, pacientii pot hotari daca sunt sau nu de acord cu biopsia prostatica, si pot intelege mai bine importanta detectarii precoce a cancerului prostaic.

Velocitatea PSA poate fi o metoda importanta dupa diagnostic, dar valoarea ei in screening ramane sa fie dovedita

Inca de la prima folosire a PSA in screening, s-a cercetat daca velocitatea PSA (PSAV) poate fi folosita in depistarea precoce. Cele mai importante date legate de importanta PSAV in cancerul de prostata au provenit din studiile prognostice. Primele studii au aratat ca PSAV crescut inainte de diagnosticarea cancerului s-au asociat cu rate de supravietuire scazute, dupa diagnosticare, ceea ce a sugerat ca PSAV poate fi folositor in identificarea pacientilor cu nivele scazute ale PSA ce pot dezvolta tumori cu potential letal. De exemplu, Carter si colab. au descoperit o legatura intre supravietuire si PSAV crescuta, cu pana la 10-15 ani inaintea diagnosticarii bolii. In urma acestei descoperiri, acelasi autor, a propus ca o limita de 0,35 ng/ml/an a PSAV sa fie folosita in screeningul barbatilor cu nivele scazute ale PSA, pentru a imbunatatii rata de detectie a cancerelor potential letale, in perioada in care acestea pot fi vindecate. Ca urmare, anumite centre specializate, au recomandat sa se ia in considerare efectuarea biopsiei prostatice daca PSA-ul este crescut, iar PSAV este mai mare de 0,5 ng/ml/an.

In ciuda acestor descoperiri, rolul PSAV in depistarea precoce ramane controversat. Studiile prospective au aratat ca PSAV nu imbunatateste valoarea diagnostica a PSA pentru cancerul de prostata.

Thompson si colab. au descoperit, ca atunci cand PSAV a fost folosita singura, a reprezentat un factor independent de predictie al prezentei si agresivitatii cancerului de prostata. Dar atunci cand a fost asociat nivelelor PSA si altor indicatori, si-a pierdut valoarea predictiva.

In cadrul ERSPC, Schroder si colab. au aratat ca PSAV nu si-a imbunatatit acuratetea atunci cand a fost asociata cu PSA. O analiza recenta a PLCO, a aratat ca PSAV, folosita singura, a avut o valoare predictiva importanta pentru tumorile ce au un grad ridicat de risc.

In acest moment, PSAV poate fi un indicator folositor dupa diagnosticarea bolii, dar valoarea in cadrul screeningului ramane sa fie dovedita. Ramane totusi o intrebare: poate velocitatea PSA fi folositoare in detectarea cancerelor curabile la pacientii cu nivele normale al PSA?

Testul PSA este departe de perfectiune, bineinteles, in anumite situatii, importanta sa este indiscutabila, dar inaintea luarii unei decizii ar trebuii evaluate atat avantajele, cat si dezavantajele.

Avantajele dozarii PSA:

Studiile screening ce folosesc PSA pot identifica, cu mult rimp inaintea aparitiei primelor simptome, cancerul de prostata. Dozarea PSA poate ajuta la detectarea cancerului in stadii incipiente in aproximativ 80% din cazuri.

Cancerul localizat este mai usor de tratat si vindecat, decat cel cu extindere loco-regionala sau la distanta.

Daca testarea PSA poate descoperii o forma agresiva de cancer in stadii incipiente, poate fi considerat un salvator de vieti. Cancerul de prostata odata extins, scade supravietuirea.

Numarul deceselor date de cancerul de prostata a scazut semnificativ de la introducerea PSA.

PSA are o acuratete mult mai mare in screening pentru cancerul de prostata, decat are, de exemplu, radiografia pulmonara pentru cancerul pulmonar.

Dezavantajele PSA:

In aproximativ 20% dintre barbatii cu cancer de prostata incipient, valorile PSA sunt in limite normale (fals-negative). Acest lucru ii poate face pe acesti pacienti sa creada ca nu au nici o problema legata de prostata.

Dozarea PSA nu poate face diferenta intre cancerul de prostata si alte afectiuni ale prostatei. Doi din trei pacienti cu PSA crescut nu au cancer al prostatei. Barbatii cu rezultate fals-pozitive, trec prin multe momente ingrijoratoare si proceduri medicale scumpe ca sa fie siguri ca nu au cancer.

PSA duce la tratarea unor forme de cancer care nu ar fi creat importante probleme de sanatate. Tratamentul agresiv poate avea multiple efecte secundare, chiar impotenta si incontinenta urinara, ducand la scaderea calitatii vietii.

Expertii in sanatate nu au reusit sa demonstreze cu siguranta daca dozarea PSA reduce numarul deceselor date de cancerul de prostata.

Barbatii peste 75 de ani nu beneficiaza, cu adevarat, de dozarea PSA, deoarece orice forma de cancer prostatic aparuta la aceasta varsta are o crestere lenta si este, de multe ori, asimptomatic. Tratamentul cancerului de prostata la barbatii peste 75 de ani, este improbabil sa-i mareasca durata de viata.

Tinand cont de avantajele si dezavantajele folosirii PSA in programele de screening la nivel international, am vrea sa mentionam si benefiile folosirii acestui program, de catre noi, si neajunsurile care ne-au impiedicat in obtinerea unor rezultate mai bune.

Beneficiile screeningului nostru:

am folosit teste: PSA, tuseul rectal

pacientii au fost mai bine informati in legatura cu bolile prostatei in general, si a cancerului de prostata in special, constientizarea riscurilor acestei boli si educarea pacientilor in intelegerea importantei programelor de screening

medicii de familie au fost mai bine informati si educati despre bolile prostatei si a cancerului de prostata

o mai buna evidenta a pacientilor cu cancer de prostata si declararea lor oncologica.

Limitele programului de screening desfasurat in clinica noastra:

absenta dotarilor corespunzatoare ca spatiu (cabinet medical) si personal (medic urolog, medic anatomo-patolog, asistenta) destinate special programului de screening

absenta unui sistem de punctie ecoghidata si a acelor de biopsie de dimensiuni reduse, folosite la nivel international

a fost un program consumator de timp si de resurse

acestea au dus la efectuarea unui numar redus de punctii de prostata si de cancere de prostata descoperite in stadii incipiente

absenta unor protocoale stabilite la nivel national pentru tratamentul cancerului de prostata in stadii precoce.

CONCLUZII

1. In Romania, cancerul de prostata reprezinta in prezent o problema de sanatate a populatiei masculine, deoarece, in absenta unor programe de screening, 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza local avansata sau cu metastaze.
2. Screeningul in cancerul de prostata, desi este considerat controversat, este unica modalitate pentru un diagnostic precoce.
3. Sreeninigul s-a efectuat folosind 2 metode simple: dozarea PSA si tuseul rectal.
4. Studiul nostru s-a efectuat in perioada septembrie 2004 - decembrie 2007, si a inclus 1356 de pacienti la care s-a dozat PSA, 1063 (78,4%) au avut o valoare sub 4 ng/ml si la care nu s-a recoltat biopsie prostatica.
5. Un numar de 261 de pacienti (19,2%) au avut valori crescute ale PSA, dintre care 168 (12,4%) au avut o valoare intre 4 si 20 ng/ml.
6. In urma acestui program 60 de pacienti (4,4%) au fost diagnosticati cu adenocarcinom al prostatei, din 78 (5,8%) care s-au prezentat pentru recoltarea biopsiei prostatice.
7. Varsta medie a acestor pacienti a fost de 68,4 ani, 90% din pacientii diagnosticati avand peste 60 de ani.
8. S-a obtinut o mai buna informare a pacientilor si a medicilor de familie despre bolile prostatei in general, si a cancerului de prostata in special, constientizarea riscurilor acestei boli si educarea pacientilor in intelegerea importantei programelor de screening.
9. S-a putut obtine o mai buna evidenta a pacientilor cu cancer de prostata si declararea lor oncologica.
10. Este nevoie de dotari corespunzatoare ca spatiu si personal destinate special programului de screening, si de efectuarea punctiilor prostatice ecoghidate cu ace cat mai fine.
11. Este un program consumator de timp si de resurse.
12. S-au descoperit un numar redus de cancere de prostata in stadii incipiente.
13. Pentru obtinerea unor rezultate mai bune ar trebui continuate procesele de screening, elaborarea la nivel national a unor protocoale pentru tratamentul cancerului de prostata in stadii incipiente, scaderea limitei superioare a PSA normal, in vederea extinderii experientei la nivel national, in beneficiul sanatatii populatiei din tara noastra.

BIBLIOGRAFIE

Ambert V, Constantin T, Ateia A, Pascu M, Radu T, Badeanu L, Ionita D - Diagnosticul cancerului de prostata la pacientii rebiopsiati. Revista Romana de Urologie 2008, supliment, vol. 7: 57.

Anghelus A, Bumbu G, Coltoiu V, Kolumban S, Maghiar T, Pop O, Rosca E - Rolul biopsiei de prostata ecoghidata transrectal in diagnosticul si stadierea cancerului de prostata. Revista Romana de Urologie 2006, vol. 5: 18-24.

Ankerst DP, Thompson IM - Merging digital rectal exam, family history, age and prostate-specific antigen to create a decision-making tool. Arch Ital Urol Androl. 2006;78:143-146.

Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Pelzer A, Bektic J, Oberaigner W, Schennach H, Schäfer G, Frauscher F, Boniol M, Severi G, Robertson C, Boyle P - Tyrol Prostate Cancer Demonstration Project: early detection, treatment, outcome, incidence and mortality. BJU Int. 2008 Apr;101(7):809-16.

Berger AP, Volgger H, Rogatsch H, Strohmeyer D, Steiner H, Klocker H, et al. - Screening with low PSA cutoff values results in low rates of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. Prostate. 2002;53:241-245.

Carter HB, Ferrucci L, Kettermann A, Landis P, Wright EJ, Epstein JI, et al - Detection of life-threatening prostate cancer with prostate-specific antigen velocity during a window of curability. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1521-1527.

Carter HB, Morrell CH, Pearson JD, Brant LJ, Plato CC, Metter EJ, et al - Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific antigen measurements in men with and without prostate disease. Cancer Res. 1992;52:3323-3328.

Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al - Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA. 1992;267:2215-2220.

Carter HB, Pearson JD, Waclawiw Z, et al - Prostate-specific antigen variability in men without prostate cancer: effect of sampling interval on prostate-specific antigen velocity. Urology. 1995;45:591-596.

Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y - Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology. 2000;55:791-795.

Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. - Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991;324:1156-1161.

Chun FK, Karakiewicz PI, Briganti A, et al. - Prostate cancer nomograms: an update. Eur Urol. 2006;50:914-926.

Coman I, Crisan N, Feciche BO, Porav Hodade D, Mihaly Z, Petrut B, Stanca D, Nechita F, Petcu V, Manea C, Prundus P, Lapusan C, Giurgiu CR - Experienta 'Centrului de Screening in cancerul de prostata' Cluj Napoca la 3 ani de activitate. Revista Romana de Urologie 2008, supliment, vol. 7: 53.

Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR - The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

Crawford ED, Pinsky PF, Chia D, et al - Prostate-specific antigen changes as related to the initial prostate-specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. J Urol. 2006;175:1286-1290.

Cumpanas A, Minciu R, , Botoca M, Bucuras V, Herman I, Fahes M, Miclea F - Valoarea predictiva a PSA pentru diagnosticul cancerului de prostata prin punctie-biopsie transrectala - diferente intre 'zona gri' (4-10 ng/ml) si peste 10ng/ml. Revista Romana de Urologie 2008, supliment, vol. 7: 61.

D'Amico AV, Chen MH, Roehl KA, Catalona WJ - Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med. 2004;351:125-135.

D'Amico AV, Renshaw AA, Sussman B, Chen MH - Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy. JAMA. 2005;294:440-447.

Enger SM, Van den Eeden SK, Sternfeld B, et al - California Men's Health Study (CMHS): a multiethnic cohort in a managed care setting. BMC Public Health. 2006;306:172.

Epstein JI, Carmichael MJ, Partin AW, Walsh PC - Small high grade adenocarcinoma of the prostate in radical prostatectomy specimens performed for nonpalpable disease: pathogenetic and clinical implications. J Urol. 1994;151:1587-1592.

Fang J, Metter EJ, Landis P, Chan DW, Morrell CH, Carter HB - Low levels of prostate-specific antigen predict long-term risk of prostate cancer: results from the Baltimore Longitudinal Study of Ageing. Urology. 2001;58:411-416.

Geavlete P, Jora T, Georgescu D - Valoarea biopsiei prostatice transrectale echoghidate la pacientii cu valori ale PSA intre 2-4 ng/ml. Revista Romana de Urologie 2006, vol. 5: 25-29.

Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS - Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial Project Team. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial of the National Cancer Institute: history, organization, and status. Control Clin Trials. 2000;21(6 Suppl):251S-272S.

Hogarth RM, Karelaia N - Heuristic and linear models of judgment: matching rules and environments. Psychol Rev. 2007;114:733-758.

Horninger W - Prostate cancer screening in the Tyrol, Austria experience and results. European Journal of Cancer , Volume 36 , Issue 10 , Pages 1322 - 1335.

Jones JS - Saturation biopsy for detecting and characterizing prostate cancer. BJU Int. 2007;99:1340-1344.

Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM, Maru N, Scardino PT, Erbersdobler A, et al. - Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol. 2003;170:1792-1797.

Loeb S, Catalona WJ - Prostate-specific antigen in clinical practice. Cancer Lett. 2007;249:30-39.

Master VA, Chi T, Simko JP, Weinberg V, Carroll PR - The independent impact of extended pattern biopsy on prostate cancer stage migration. J Urol. 2005;174:1789-1793.

Miclea F, Minciu R, Botoca M, Bucuras V, Herman I, Boiborean P, Cumpanas A, Fahes M - Programul national pentru depistatrea precoce a cancerului de prostata - rezultate in Clinica Urologica Timisoara. Revista Romana de Urologie 2008, supliment, vol. 7: 60.

Patel DA, Presti JC, McNeal JE, Gill H, Brooks JD, King CR - Preoperative PSA velocity is an independent prognostic factor for relapse after radical prostatectomy. J Clin Oncol. 2005;23:6157-6162.

Pinsky PF, Andriole G, Crawford ED, Chia D, Kramer BS, Grubb R, et al - Prostate-specific antigen velocity and prostate cancer gleason grade and stage. Cancer. 2007;109:1689-1695.

Punglia RS, D'Amico AV, Catalona WJ, Roehl KA, Kuntz KM - Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate-specific antigen. N Engl J Med. 2003;349:335-342.

Roobol MJ, Schröder FH, guest editors; Fitzpatrick J, editor - The European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERPSC): rationale, structure, and preliminary results 1994-2003. BJU Int 2003;92(Suppl 2);1-123.

Roobol MJ, Kranse R, de Koning HJ, Schröder FH - Prostate-specific antigen velocity at low prostate-specific antigen levels as screening tool for prostate cancer: results of second screening round of ERSPC (ROTTERDAM). Urology. 2004;63:309-313.

Roobol MJ, Kranse R, De Koning HJ, Schröder FH - Prostate-specific antigen velocity at low PSA levels as screening tool for prostate cancer: results of second screening round of ERSPC (Rotterdam). Urology. 2004;63:309-313.

Roobol MJ, Roobol DW, Schroder FH - Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen levels of 1.0ng/mL or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology. 2005;65:343-346.

Roobol MJ, Schroder FH, Kranse RERSPC, Rotterdam - A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged 55-75 years using a biopsy indication of 3.0ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate. 2006;66:604-612.

Ross PL, Gerigk C, Gonen M, Yossepowitch O, Cagiannos I, Sogani PC, et al - Comparisons of nomograms and urologists' predictions in prostate cancer. Semin Urol Oncol. 2002;20:82-88.

Schroder FH - Biomarkers and screening for prostate cancer. Ann Oncol. 2006;17(Suppl 10):201-206.

Schröder FH, Carter HB, Wolters T, et al. - Early detection of prostate cancer in 2007 part 1: PSA and PSA kinetics. Eur Urol. 2008;53:468-477.

Schroder FH, Raaijmakers R, Postma R, van der Kwast TH, Roobol MJ - 4-year prostate specific antigen progression and diagnosis of prostate cancer in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam. J Urol. 2005;174:489-494discussion 494.

Schröder FH, Roobol MJ, van der Kwast TH, Kranse R, Bangma CH - Does PSA velocity predict prostate cancer in pre-screened populations?. Eur Urol. 2006;49:460-465.

Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, et al - American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001-testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin 2001;51:38-75; quiz 77-80. Erratum in: CA Cancer J Clin 2001;51:150.

Steyerberg EW, Roobol MJ, Kattan MW, van der Kwast TH, de Koning HJ, Schröder FH - Prediction of indolent prostate cancer: validation and updating of a prognostic nomogram. J Urol. 2007;177:107-112.

Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al - Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3.0ng/ml or lower. JAMA. 2005;294:66-70.

Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, et al - Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2006;98:529-534.

Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al - The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349:215-224.

Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. - Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per millilitre. N Engl J Med. 2004;350:2239-2246.

Tomescu P, Panus A - Urologie. Ed. Med. Univ. Craiova, 2006.

Vlaev I, Chater N - Game relativity: how context influences strategic decision making. J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 2006;32:131-149.

Watson E, Jenkins L, Bukach C, Austoker J - Prostate cancer risk management programme: an information pack for primary use. NHS Cancer Screening Programmes; Sheffield: 2002.