PATOGENIE - sepsisul neonatal

PATOGENIE - sepsisul neonatal

Sepsisul neonatal este denumirea acceptata pentru infectia sistemica care debuteaza in primele 30 zile de viata. Agentul etiologic se gaseste (neobligatoriu) in circulatie si poate fi pus in evidenta, situatie care se deosebeste de bacteriemia tranzitorie a nou-nascutului care nu se insoteste de semne de boala.

Sepsisul reprezinta raspunsul inflamator sistemic al organismului la o infectie, iar manifestarile clinice sunt o consecinta a actiunii citokinelor proinflamatorii eliberate in cantitate excesiva mai degraba decat consecinta actiunii directe a germenilor sau produselor lor asupra tesuturilor (vezi fig 2).

Patogenia sepsisului neonatal este extrem de complexa fiind determinata de particularitatile agentului etiologic si, mai ales, de lipsa unui raspuns suficient de eficace din partea sistemului imunitar al nou-nascutului (inca insuficient de puternic). Acesta din urma nu stopeaza de la bun inceput infectia desi reuseste sa dezvolte un proces inflamator generalizat

Modalitati de transmitere a infectiei

În timpul sarcinii si pana la ruperea membranelor amniotice, mediul intrauterin care inconjura fatul este steril. În timpul nasterii si imediat postnatal, nou-nascutul vine in contact cu o multitudine de microorganisme. Imediat dupa nastere are loc colonizarea tractului gastrointestinal si respirator al nou-nascutului. Acest fenomen este prezent la toti nou-nascutii dar numai unii dintre ei dezvolta stari de boala. Colonizarea postnatala are loc in urmatorul ritm: 20-25% in prima zi, 60-65% in ziua 3-5. Colonizarea se produce la nivelul pielii, nazofaringelui si rectului.⁷

Fig. 2. Raspunsul organismului in sepsis (dupa Chiotan⁶)

Trebuie facuta distintia dintre nou-nascutul contaminat (colonizat) si cea de nou-nascut infectat: nou-nascutul contaminat se caracterizeaza prin culturi bacteriologice pozitive dar cu absenta semnelor clinice de boala (culturi prelevate din axul digestiv, cultura nazala, faringiana, coprocultura, culturi tegumentare), in timp ce nou-nascutul infectat prezinta manifestari clinice de boala, culturi pozitive si prezenta unui sindrom biologic inflamator.

Transmiterea verticala a infectiei (de la mama la nou-nascut) caracterizeaza sepsisul neonatal cu debut precoce (in primele 7 zile de viata), iar cea orizontala pe cel cu debut tardiv (dupa ziua a 7-a post-partum). Transmiterea prin mainile personalului medical si odata cu manevrele agresive de resuscitare neonatala reprezinta cele mai importante modalitati de transmitere orizontala.

Nu orice agent etiologic poate determina o infectie cu evolutie septicemica. Pentru germenii cu o foarte buna capacitate antigenica, in masura sa determine formarea de anticorpi protectori, evolutia va fi autolimitata, chiar in prezenta unor etape de bacteriemie sau chiar metastazare secundara (cazul Salmonella Typhy si Paratyphy).Aceeasi observatie este valabila si in cazul germenilor lipsiti de capacitate invaziva (cazul Clostridiilor). În conditiile deficientei imune a nou-nascutului, acesti agenti pot determina sepsis, desi in mod obisnuit nu fac acest lucru. Aceasta deficienta imuologica (vezi tabelul 1) consta in existenta unor cantitati insuficiente de IgM, IgAs si a unor subclase de IgG. Nou-nascutul are doar 50% din nivelul complementului de la adult si e incapabil sa activeze calea alterna a complementului. Aceasta precum si deficienta Ig conduc la o slaba chemotaxie, opsonizare si fagocitoza. Totodata exista o colaborare inadecvata intre limfocitele T, B si macrofag. Desi exista un numar adecvat de limfocite B, productia de anticorpi e scazuta.

Diseminarea septicemica

La aparitia diseminarii septicemice a infectiei contribue succesiv: poarta de intrare, focarul septic primar, patrunderea agentilor patogeni in sange si aparitia focarelor septice secundare.

Poarta de intrare are valoare de factor patogen primar. Identificarea ei, chiar retroactiva, capata o valoare diagnostica semnificativa deoarece, in functie de localizarea si de conditiile in care s-a produs infectia, permite orientarea catre anumiti germeni sau in susiri patogenice particulare ale acestora.

Focarul septic primar reprezinta focarul in care germenii se inmultesc si din care in circulatie se revarsa periodic. Focarul septic primar reprezinta un factor impotant in constituirea unei septicemii prin sediul sau si prin raportul obligatoriu al acestuia cu sistemul circulator. Cu cat bogatia vasculara a tesutului din jurul unui focar septic e mai mare cu atat pericolul generalizarii sanguine a infectiei creste. Localizarile cele mai frecvente ale focarului septic primar sunt la nivelul venelor si al endocardului. El poate fi legat cu sistemul circulator prin cai venoase, arteriale sau limfatice.

Simpla depasire de catre germeni a barierelor de aparare ale nou-nascutului poate sa nu aiba nici o semnificatie daca acestia nu reusesc sa supravietuiasca si sa se multiplice suficient pentru a declansa etapa urmatoare.

Agentul patogen se poate inmulti la nivelul portii de intrare sau poate fi vehiculat la distanta, pe cale sanguina sau limfatica. Atunci cand germenii se dezvolta la nivelul portii de intrare, focarul septic este identic cu poarta de intrare. Uneori, calea infectiei este marcata prin existata unei limfangite sau adenite septice.

Ajunsi intr-un organ sau tesut unde se inmultesc, germenii pot da nastere unui focar cu potential septicemic si, cand un astfel de focar este in legatura cu circulatia generala, se pot produce eliberari microbiene din acesta in sange, care se traduc clinic prin frisoane, stare generala alterata, febra si, eventual, aparitia altor localizari septice.

Patrunderea germenilor in circulatie de la nivelul focarului primar este posibila pe mai multe cai:

prin invadarea peretilor micilor vene prinse in focarul inflamator, trombozate la acel nivel sub actiunea directa a germenilor (procese tromboflebitice satelite focarului septic). Toxinele microbiene si produsele de dezintegrare tisulara ating peretele venelor apropiate si altereaza endoteliul venos. Leziunea endoteliala favorizeaza formarea unui tromb si localizarea germenilor. În tromb, germenii se inmultesc, produc enzime proteolitice care il fragmenteaza iar fragmentele sunt revarsate in sange devenind emboli septici. Embolizarea la distanta se produce de obicei in reteaua de distributie pulmonara.

calea arteriala este cea de-a doua cale de trecere a germenilor din focarul septic in sange si se realizeaza prin constituirea focarului septic primar la nivelul endocardului valvular. Localizarea germenilor nu se poate produce pe un endocard sanatos ci numai in cazul unor leziuni preexistente, congenitale. Localizarea la acest nivel determina endocardite.

calea limfatica permite mai rar revarsarea germenilor in sange deoarece pe traiectul ei se interpun obstacole ganglionare care retin germenii.

alta modalitate (descrisa in cazul stafilococilor) ar fi prin intermediul unor macrofage circulante epuizate. Aceste celule inglobeaza germenii in vederea fagocitarii lor, dar nu mai pot duce la bun sfarsit liza lor din cauza epuizarii zestrei de lizozomi sau a resurselor energetice necesare. Mobilizate in circulatie, vor muri, eliberand germenii viabili in alte locuri in afara focarului primar.

Spre deosebire de bacteriemia simpla, diseminarea este un proces continuu si/sau repetitiv. Aceasta se produce atat din focarul primar (care isi continua evolutia) cat si din focarele secundare, pe masura formarii lor.

Formarea focarelor secundare (metastatice) marcheaza completarea tabloului clinic dar si morfo-functional al sepsisului. Repartizarea focarelor septice secundare este conditionata, in oarecare masura, de sediul tromboflebitei initiale. Astfel, localizarea in teritoriul venelor cave va da nastere la embolii pulmonare, in timp ce localizarea in pe teritoriul venei porte va determina embolii hepatice.

Teritoriul cel mai afectat de catre metastazele septice este plamanul din cauza retelei de capilare alveolare, un adevarat "filtru" in calea acestora. Alte localizari ale focarelor secundare sunt pielea, creierul si meningele, ficatul, rinichiul, articulatiile.⁶

Cu cat focarele secundare sunt mai multe si mai dispersate in organism tabloul clinic este mai pregnant. Dimensiunea consecintelor metabolice si a disfunctiilor sistemelor si organelor afectate constitue calea spre eventuale decompensari si evolutii nefericite, spre soc si moarte.

Anomaliile imunologice din sepsis

Nu atat infectia in sine cat mai ales un raspuns inflamator anormal determina evolutia septicemica a unei infectii. Agentul etiologic initiaza procesul dar sepsisul apare datorita generalizarii raspunsului inflamator.

Sepsisul poate fi definit ca un sindrom inflamator sistemic (asa numitul SIRS) consecutiv unei infectii. La aparitia sindromului inflamator sistemic contribue colaborarea anormala intercelulara ceea ce duce la alterarea balantei dintre factorii proinflamatori (responsabili de clearence-ul agentului patogen) si cei antiinflamatori (care reduc fenomenele autoimune induse de factorii proinflamatori).

SIRS se declanseaza printr-o serie de mecanisme ce se activeaza in cascada si la care participa, ca etapa esentiala, Sistemul macrofagic (vechea denumire pentru sistemul reticuloendotelial) cu eliberarea unor mediatori (TNF_a si IL₁) responsabili pentru multe din efectele observate. Acesta nu apare doar in urma unei infectii ci si datorita altor agresiuni (traumatisme, pancreatita acuta, arsuri, etc). Endotoxina bacteriilor Gram (-) sau acidul lipoteichoic al celor Gram (+) initiaza raspunsul inflamator al organismului in sepsis.

Fig. 3. Colaborarea intercelularǎ in sepsis

CD=Cluster Designation; Th=Limfocite T helper

Fiziopatologic, sepsisul afecteaza practic toate organele, celulele si caile metabolice. Efectele metabolice ale actiunii directe asupra mitocondriei rezulta intr-un consum inadecvat de O₂. Deteriorarea progresiva a metabolismului intermediar va conduce la disfunctie organica multipla (MODS). Permeabilitatea capilara difuza crescuta este o manifestare sine qua non in sepsis. Transvazarea capilara a albuminei duce la cresterea presiunii coloid-osmotice interstitiale si la aparitia edemului. Pierderea incarcaturii electrice negative a celulei endoteliale se coreleaza cu edemul interstitial, cu edemul celular miocardic si cu alterarea structurii celulare. Alterarea barierei hematoencefalice e implicata in aparitia encefalopatiei din sepsis. Aceasta permeabilitate crescuta se datoreaza neutrofilelor activate PAF si TNFa

Fig. 4. Succesiunea evenimentelor in sepsis (dupa Chiotan⁶)

Endotoxina este cel mai potent stimul pentru eliberarea de catre macrofagele activate a TNF_a. Aceasta blocheaza fosforilarea oxidativa si sinteza de ATP. Lipidul A, constituient al endotoxinei, este responsabil pentru cele mai multe din actiunile biologice. Împreuna cu o proteina hepatica -Lipopolysaccharide-binding-protein-(LBP)- formeaza un complex care se leaga de receptorii CD₁₄ exprimati de macrofagele (Mf) activate.

Pentru a contrabalansa actiunea proinflamatorie a LBP, in granulatiile azurofile ale neutrofilelor exista o proteina similara ca structura cu LBP si anume Bacterial permeability-increasing protein (BPI) care limiteaza productia de citokine. BPI ajuta la mentinerea sub control a procesului inflamator prin blocarea endotoxinei si inhibarea, competitiva, a actiunii LBP.³⁷

Pe langa rolul inductor in procesul inflamator, endotoxina se pare ca induce expresia unor gene implicate in apoptoza.³⁷

Diverse citokine circulante (mediatori peptidici) si lipide bioactive (mediatori lipidici), eliberate sub actiunea endotoxinelor, mediaza direct citotoxicitatea, controlul raspunsului inflamator si regleaza expresia genelor-cheie (vezi fig 5).

Fig. 5. Reglarea raspunsului inflamator in sepsis (dupa Piper si Sibald ²⁸

Mediatorii peptidici din sepsis

Cresterea nivelului TNF_a este asociata cu aparitia semnelor clinice ale sepsisului (febra, tahicardie) si a nivelelor crescute de ACTH si Adrenalina. Productia de TNF_a si aspectele clinice determinate de acesta in cadrul sepsisului sunt influentate genetic.³⁷

În afara de TNF_a, IL₁ a fost intens studiata pentru intelegerea patogeniei sepsisului. Aceasta mediaza asa-numitul "autocanibalism septic" datorita unui rol de "factor inductor al proteolizei". IL₁ (alaturi de IL₆) induce sinteza hepatica a proteinelor de faza acuta. Datorita propietatilor de pirogen endogen, IL1 altereaza interventia centrului hipotalamic al termoreglarii in homeostazia termica. Nivelul scazut de nivelul scazut de IL₁ si scaderea productiei de catre monocite s-a dovedit a fi de un prognostic prost in sepsis.³⁷

Mediatorii lipidici

Pe langa mediatorii peptidici (IL₁, TNF_a), in sepsis intervin si mediatori lipidici (derivati din fosfolipidele membranare). Fosfolipaza A (PLA) este o enzima cheie in productia acestor mediatori. În urma hidrolizei fosfolipidelor membranare rezulta acidul arahidonic care poate urma 2 cai de metabolizare: calea ciclooxigenazei si cea a lipooxigenazei rezultand mediatorii eicosanoizi (prostaglandinele, tromboxanii respectiv leucotrienele) (vezi fig. 6)

Fig. 6. Mediatorii lipidici derivati din fosfolipide membranare

Tromboxanii rezultati in urma activarii plachetare detin un rol semnificativ proinflamator, datorat stimularii chemotaxiei si aderentei leucocitelor, iar leucotrina B₄ (LTB₄) produsa de Mf, reprezinta un mediator chemotactic pentru neutrofile. Atunci cand acestea se activeaza, este stimulata productia si eliberarea suplimentara (din neutrofile) a LTB₄ eveniment care amplifica raaspunsul inflamator initial.

Tot sub actiunea PLA₂ se obtine si facorul de agregare plachetar (PAF). Aparitia lui precoce reprezinta un mecanism primordial pentru cascada inflamatorie.

Alti mediatori din sepsis

Radicalii de oxigen si oxidul nitric (NO) se pare ca ar determina multe din actiunile nocive impotriva propriului organism. Sintetaza oxidului nitric produce NO care reactioneaza cu anionul superoxid generand peroxinitritul (ONOO¯), implicat intr-o varietate de reactii oxidative. Peroxinitritul interfera actiunea protein-kinazelor in reactia de fosforilare proteica.

NO-sintetaza are 2 izoforme: o forma constitutiva (reglata de Ca⁺² si Calmodulina) si o forma citokin-indusa. Ultima este raspunzatoare de productia excesiva de NO in faza hiperdinamica a socului septic, caracterizata de vasoplegie si rezistenta vasculara sistemica scazuta.³⁷

Patogenia socului septic este prezentata in capitolul Complicatii.