Reglarea remodelarii osoase

REGLAREA REMODELARII OSOASE

La mentinerea echilibrului remodelarii osoase ,adica intre procesul de resorbtie osoasa si cel de formare a tesutului osos,participa factori hormonali si locali.

1 REGLAREA HORMONALA A REMODELARII OSOASE

Factorii hormonali care moduleaza remodelarea osoasa sunt: parathormonul,hormonul D,cacitonina,hormonii tiroidieni ,hormonii sexuali,hormonii glucocorticoizi,hormonul de crestere.

Parathormonul

Este cunoscut faptul ca osteoblastii contin numerosi receptori pentru PTH. Dupa stimularea cu PTH, creste activitatea osteoblastelor, precum si formarea de osteoclaste. Efectele asupra osteoclastului sunt mediate prin intermediul citokinelor produse de osteoblast: printre ele fiind si RANK, ligand care se sintetizeaza mai mult sub actiunea PTH. Astfel, PTH creste turnover-ul osos cu mobilizarea de mineral (calciu) si nu conduce numai la resorbtie osoasa, ci si la cresterea productiei osoase. In plus, el inhiba tranzitor si apoptoza osteoblastilor. El poate fi chiar avantajos in osteoporoza avansata, daca este administrat intermitent, desi acest lucru nu se foloseste inca in practica medicala. Diferenta dintre formarea osoasa si resorbtia osoasa induse de PTH este reflectata in cantitatea de osteoid format si in cresterea consecutiva a calciului in sange.

Vitamina D

Vitamina D3 se formeaza din 7-dehidrocolesterol la nivelul pielii, prin expunere la ultraviolete. In continuare, este hidroxilata in pozitia 25 la nivel hepatic si in pozitia 1 la nivel renal rezultand metabolitul activ 1,25 (OH)2 vitamina D sau calcitriol. Actioneaza pe osteoblast si osteoclast, stimuland mineralizarea osului. Lipsa ei duce la acumularea de osteoid nemineralizat sau osteomalacie. Pe termen lung, osteomalacia scade turnover-ul osos si conduce la microfracturi, dureri osoase si patologii scheletale.

Calcitonina

Are actiune de reglare a calciului, independent de PTH si vitamina D. Este un hormon hipocalcemic, cu actiune pe os, intestin si rinichi. La nivelul osului se leaga de receptorii de pe osteoclast si conduce la scaderea activitatii lor metabolice. Raspunsul este insa tranzitor, deoarece in cateva ore receptorii sunt down-regulati. La nivelul intestinului scade absorbtia Ca2+ si (PO4)3-, iar la nivel urinar promoveaza excretia de fosfat, calciu si sodium.

Hormonii tiroidieni

Hormonii tiroidieni ,sunt necesari pentru cresterea osoasa; in exces, ei cresc resorbtia osoasa. TSH are receptori pe osteoblasti si osteoclaste, a caror stimulare inhiba formarea osteoclastelor prin atenuarea semnalizarii Nfkappa B, dar si diferentierea osteoclastelor si expresia genelor pentru colagen tip I prin semnale de down regulare intracelulara . Reducerea receptorilor pentru TSH induce osteoporoza severa si osteoscleroza focala (localizata) independente una de cealalta.

Hormonii sexuali

La nivelul osteoblastului, exista receptori pentru estrogeni si androgeni. Prin activarea lor, creste proliferarea osteoblastului si scade raspunsul lui la PTH. Estrogenii cresc si expresia genelor pentru colagen si factor de crestere de tip insulina, regleaza productia de enzime lizozomale de catre osteoclaste. In lipsa estrogenilor, IL-6 poate stimula resorbtia osteoclastica. Pentru a atinge maximul masei osoase, sunt necesari hormoni steroizi normali atat la barbati, cat si la femei.

In plus, trimit semnale intracelulare de impiedicare a apoptozei osteoblastilor, iar deficienta de estrogeni creste durata de viata a osteoclastelor. Menopauza, ducand la scaderea estrogenilor circulanti are astfel o influenta negativa asupura formarii osului si prin aceasta cale. Atat estrogenii, cat si androgenii, au efect antiapoptotic asupra osteoblastilor.

Hormonii glucocorticoizi

Corticosteroizii au receptori la suprafata osteoblastilor si cresc productia de diverse proteine osoase, insa mecanismele exacte de actiune nu se cunosc. Osteoporoza indusa de glucocorticoizii   are 2 mecanisme principale:

1) scaderea formarii osoase prin inhibitia directa a activitatii si apoptoza prematura a osteoblastilor cu formarea de trabecule osoase subtiri si reparatii incomplete la nivelul lacunelor de remodelare. Efectele sunt modulate inclusiv de scaderea raspunsului la IGF1, IGF2, TGF-beta, PDGF B, cu scaderea in ser a osteocalcinei;

2) cresterea resorbtiei, posibil prin scaderea absorbtiei calciului la nivel intestinal, cresterea pierderilor urinare cu cresterea consecutiva a PTH, scaderea productiei de hormoni sexuali-LH, FSH, testosteron, estrogen, supresia osteoprotegerinei si stimularea ligandului osteoprotegerinei de catre celulele liniei osteoblastice, stimularea eliberarii de citokine si alti factori, precum RANKL.

In plus, ei scad forta musculara ceea ce activeaza si maimult resorbtia osoasa. Toate aceste efecte variaza ca intensitate de la persoana la persoana prin modularea paracrina a efectelor, datorita enzimei 11-beta-hidroxi-steroid-dehidrogenaza.

Cat priveste administrarea corticoizilor, aceasta duce la cea mai frecventa forma de osteoporoza secundara medicamentoasa. In primele 6-12 luni de tratament, are loc o scadere rapida a DMO, in special osul trabecular, dar si cel cortical. Pierderea osoasa poate fi reversibila prin scaderea sau administrarea discontinua de GC. Riscul relativ de fractura de sold si vertebrala este dependent de doza, cu tendinta la crestere chiar la doze mai mici decat concentratia fiziologica a prednisolonului de 2,5-7,5 mg. Se pare, conform studiilor actuale, ca nu exista o doza sigura de GC pentru os. Chiar si GC administrati inhalator pot avea efecte biologice asupra osului. De mentionat ca pana acum exista argumente pro si contra ca pentru instalarea efectelor secundare exista o doza cumulativa, administrarea alternativa necrutand osul de efectele adverse.

Hormonul de crestere

Hormonul de crestere (GH) stimuleaza in vitro osteoblastul, ducand la cresterea productiei de colagen tip I, fosfataza alcalina si osteocalcina. GH este scazut in osteoporoza si date prospective din studiul Ofely arata ca deficenta de GH este asociata cu un risc crescut de fracturi de sold .

REGLAREA LOCALA A REMODELARII OSOASE

Factorii locali sunt factori de crestere sintetizati de celulele osoase sau de maduva hematogena.Actiunea lor este de tip paracrin sau autocrin.

Factori de crestere sintetizati de celulele osoase :

IGF-Insulin -Like-Growth Factors-Somatomedinele I si II-IGF se gasesc   in cantitati mari la nivelul osului, putand fi un factor de cuplare intre formare si resorbtie. IGF inhiba apoptoza osteoblastului, iar pe de alta parte poate creste formarea osteoclastului prin suprimarea secretiei osteoprotegerinei;

2-microglobulina;

Transforming Growth Factors(TGF);

Proteinele morfogenetice ale osului -Bone Morphogenetic Proteins(BMP);

Foactorul de crestere fibroblastic-Fibroblast Growth Factor(FGF);

Factorul de crestere plachetar-Platelet Derived Growth Factor(PDGF);

Factori de crestere sintetizati de maduva hematogena:

Interleukina -1;

Factorul de necroza tumorala(TNF);

Citokinele:IL-4,IL-11,factorul de stimulare a coloniilor de tip macrofagic sau granulocitar.

Citokinele stimuleaza :

Osteoclastogeneza(IL-1,IL-6,TNF,PDGF);

Osteoblastogeneza(IGF1,β2m,FGF,TGF,PDGF,BMP).