LIMFOAME NON-HODGKINIENE (LNH)

LIMFOAME NON-HODGKINIENE (LNH)

Reprezinta un grup heterogen de afectiuni constand in proliferarea neoplazica a celulelor limfoide care disemineaza, de obicei, in intre­gul organism. Termenii vechi de limfosarcom si reticulosarcom au fost inlocuiti de o nomen­clatura care reflecta celula de origine si biolo­gia bolii. Evolutia poate varia de la rapid leta­la la forme initial bine tolerate.

Unele tipuri de LNH pot dezvolta un tablou asemanator leu­cemiei, la 50% din copii si 20% din adulti cu descarcare celulara in periferie (citemizare).

Incidenta si etiologie. LNH apar mai frec­vent decat boala Hodgkin, in S.U.A. citandu-se anual 8000-10.000 cazuri, la toate grupele de varsta.

Cauza este necunoscuta, desi, la fel ca in leucemii, date experimentale importante suge­reaza etiologia virusala. Asocierea stransa a re­trovirusului C uman, cu unele leucemii si lim­foame a fost demonstrata recent. Virusul numit HTLV-1 (Human T-cell leukemia-lymphoma vi­rus) a fost izolat si pare sa fie endemic in sudul Japoniei, Caraibe, America de Sud si sud-estul S.U.A.

Forma acuta a LNH se caracterizeaza printr-o evolutie clinica fulminanta, cu infiltra­te cutanate, limfadenopatie, hepatosplenomega­lie si blasti in periferie. S-a raportat interesa­rea primara a SNC precum si diseminarea bolii. In 30% din cazuri, limfoamele sunt precedate de o limfadenopatie genera1izata, care sugereaza ca stimularea policlonala a celulelor B determina aparitia unor clone de celule tip B incomplet diferentiate.

La bolnavii cu HIV/SIDA a fost intalnita o crestere a incidentei limfoamelor, in special imunoblastice si nediferentiate sau de tip Burkitt. Limfoamele asociate cu HIV/SIDA se caracteri­zeaza prin rearanjarea genelor la nivel cromo­zomial.

Cercetari recente de biologie moleculara au permis analiza detaliata a secventelor ADN identificate in anumite translocari. Anomaliile citogenetice recurente se coreleaza, in general, cu aspectele clinice, morfologice si imunofeno­tipice.

Anatomopatologie. In general, supravie­tuirea mai lunga este legata de arhitectura gan­glionara foliculara sau nodulara si de mari­mea celulara mai mica, de origine limfoida. Tipurile cu celule mari sau nediferentiate sunt de obicei difuze si au prognostic sever, desi chi­mioterapia intensiva moderna tinde sa contra­zica afirmatia.

Clasificare .Clasificarea Rappaport a LNH se bazeaza pe gradul de diferentiere al tumorii si pe modelul (pattern) de crestere, difuz sau nodular. Celulele mari, imature sunt desemnate ca histiocite, iar cele mici ca limfocite sau celule nediferentiate.

Limfoame maligne, tip Burkitt nediferen­tiate sau tip non-Burkitt (pleomorfic).

Limfoame maligne histiocitare.

Limfoame maligne mixte, limfo-histio­citare.

Limfoame maligne limfocitare (bine di­ferentiate sau slab diferentiate).

Limfoame maligne limfoblastice.

Toate cele 5 clase se subdivid in nodulare sau difuze, cu exceptia claselor 1 si 5, care apar numai in pattern difuz. Interesarea nodulara se caracterizeaza prin benzi fibroase care se­para infiltratul limfomatos in noduli.

Clasificarea Grupului International de Lu­cru (Institutul National al Cancerului - S.U.A.) separa LNH in categorii care includ clasifi­carile de mai sus, avand si consideratii terapeutice. Prezentam in continuare varianta simplificata a clasificarii de mai sus:

I. Limfoame ,,Low-grade" sau cu prognostic favorabil (38%): difuze, bine diferentiate; nodu­lare, slab diferentiate, limfocitar; mixt nodular.

II. Limfoame ,,Intermediate-grade" sau cu prognostic intermediar (40%): nodular histio­citare; difuz, slab diferentiate, limfocitare; si difuz-mixte.

III. Limfoame ,,High-grade" sau cu prognos­tic nefavorabil (20%):

limfoame difuze histiocitare (celule mari, clivate, neclivate si imunoblastice);

difuze nediferentiate (tip Burkitt si non-Burkitt);

limfoame cu celule T, limfoblastice.

IV. Diverse (2%): Limfoame compozite; mycosis fungoides; histiocitare; neclasificabile.

Imunofenotiparea, utilizand tesutul tumo­ral proaspat, arata ca 80-85% din LNH provin din limfocitele B, 15% din limfocitele T si mai putin de 5% din histiocitele ,,adevarate" (mo­nocite-macrofage), sau din ,,celulele nule", nede­finite. Mai mult, studiile imunologice au ara­tat ca limfoamele provin din stadii diferite ale activarii si diferentierii limfocitelor normale. In orice caz, cu exceptia anumitor limfoame cu celule T, clasificarea imunologica nu are un rol major in strategia tratamentului.

Simptomatologie. Desi exista o varietate de manifestari cli­nice, majoritatea bolnavilor se prezinta cu ade­nopatie asimptomatica localizata in regiunile cervicale, inghinale sau ambele. Proliferarea este localizata la inceput la majoritatea bolnavilor, in evolutie interesand mai multe regiuni ale organismului. Ganglionii limfatici mariti sunt elastici si mai tarziu devin fermi.

Tabloul clinic poate fi dominat de localizarile extraganglionare (ex. cointeresarea gastrica poate simula carcinomul gastrointes­tinal, limfomul intestinal putand determina un sindrom de malabsorbtie).

Tegumentele si oasele sunt prinse initial in proportie de 15% din bolnavii cu limfoame cu celule mari (histiocitare) si la 7% din cei cu limfoame limfocitare. Limfoamele histiocitare raman rareori localizate in oase; M.O. este invadata in 50% din cazuri. Cand este prezenta forma extensiva toracica sau abdominala, aproximativ 33% din bolnavi dezvolta ascite chiloase sau re­actii pleurale, datorita obstructiei limfatice..

Pierderea in greutate, febra si transpiratiile nocturne indica diseminarea bolii.

Anemia este prezenta initial la aproxi­mativ 33% din bolnavi si ulterior se instalea­za la cei mai multi. Ea poate fi cauzata de:

sangerari produse de complicatiile gas­tro-intestinale sau de trombocitopenie;

hemoliza datorata hipersplenismului sau anemiei hemolitice Coombs-pozitive;

infiltrarea M.O. de catre limfom;

supresia medulara dupa iradiere sau chimioterapie.

La 20-40% din limfoamele limfocitare si la 10% din limfoamele histiocitare se descrie o faza leucemica (citemizarea).

Hipo-gammaglobulinemia, datorata scaderii progresive a productiei de imunoglobuline, apare la 15% din bolnavi, pre­dispunand la infectii bacteriene severe.

La copii, LNH nu poate fi diferentiat ca difuz histiocitar sau limfoblastic.

Limfoamele copilariei ridica probleme speciale (ex. cointeresarea trac­tului gastro-intestinal), necesitand o abordare te­rapeutica diferita fata de cele ale adultului. Tipul limfoblastic reprezinta o varianta a LLA (tip T), deoarece amandoua entitatile au o predilectie pen­tru cointeresarea MO, sangelui periferic, tegu­mentelor si SNC, iar bolnavii prezinta frecvent adenopatie mediastinala (sarcomul Sternberg) si au sindrom de vena cava superioara. Limfoamele celulare sunt rar intalnite la copil.

Diagnosticul LNH

LNH trebuie diferentiate de boala Hodgkin, leucemia acuta si cronica, metastazele carcinomatoase, mononucleoza infectioasa, TBC (in special TBC primara cu adenopatie hilara si abdomina­la), precum si de alte cauze de limfadenopatie, incluzand pseudolimfomul determinat de fenitoin.

Diagnosticul se suspicioneaza clinic si se precizeaza pe baza examenului histologic al te­sutului biopsiat (extragere de ganglion cu capsula). Distructia arhitecturii ganglionului limfa­tic normal si invadarea capsulei si tesutului grasos adiacent de catre celulele neoplazice caracteristice, constituie criteriile histologice uzuale.

Examenul imunologic al markerilor de su­prafata pentru determinarea celulei de origine va identifica subtipurile specifice si va permite stabi­lirea prognosticului si a deciziilor terapeutice. Eliminarea diagnosticului de carcinom metastatic se realizeaza prin demonstrarea prezentei antigenu­lui comun leucocitar (ACL) CD45 de catre imuno­peroxidaza. Testul pentru ACL se poate realiza pe tesuturi fixate, in timp ce majoritatea testelor pen­tru markerii de suprafata necesita tesut proaspat.

Stadializarea LNH. In momentul stabilirii diagnosticului, 90% din limfoamele nodulare si 70% din cele difuze sunt diseminate. Procedurile pentru stadiali­zarea clinica sunt similare celor din boala Hod­gkin, cu mentiunea ca laparotomia si splenec­tomia sunt rareori necesare. Tomografia com­puterizata a abdomenului si pelvisului au inlo­cuit pe scara larga limfangiografia. Stadializa­rea finala este bazata mai mult pe datele clini­ce decat in cazul bolii Hodgkin, in care studiul histopatologic este decisiv pentru deciziile te­rapeutice. Infiltratia organelor este mai frec­venta in LNH, M.O. si sangele periferic putand fi invadate. Biopsia M.O. pentru determinarea localizarilor medulare ar trebui efectuata la toti bolnavii.

Tratament si prognostic

Histopatologia, stadiul bolii si (in unele ca­zuri) rezultatele testelor cu markeri de supra­fata, influenteaza raspunsul la tratament si prognosticul. Bolnavii cu limfoame cu celule T au in general cel mai sever prognostic, desi rezultatele obtinute prin terapia actuala tind sa micsoreze diferentele fata de cele cu celule B. Alti factori care intuneca prognosticul sunt: starea generala alterata; varsta mai mare; nivelul LDH crescut; mase tumorale mai mari de 10 cm in diametrul; mai mult de 2 localizari extraganglionare.

Tratamentul bolii la inceput (stadiile I si II). In limfoamele low-grade si intermedia­te-grade, bolnavii prezinta rareori boala loca­lizata, dar cand exista, radioterapia regionala ofera controlul pe termen lung si uneori vin­decarea. Supravietuirea medie este 5-7 ani. Bolnavii cu limfoame cu prognostic interme­diar au o supravietuire medie intre 2 si 5 ani, iar cei cu limfoame cu prognostic nefavorabil sau cei netratati decedeaza in 6-12 luni.

Tratamentul bolii avansate (stadiile III si IV)

Pentru bolnavii cu limfoame low-grade tratamentul variaza considerabil. Se pot uti­liza de la caz la caz diferite conduite terapeutice, in functie de evolutia de la o zi la alta (folosirea unui singur agent alkilant, sau a 2-3 medicamente). Interferonul si alti modulatori ai raspunsului biologic pot fi benefi­cii in unele cazuri. Desi supravietuirea poate fi prelungita, rata vindecarii este in general mai mica de 20-25% din cazuri (prognoza pe termen lung este nefavorabila).

La bolnavii cu limfoame cu risc inter­mediar, combinatiile de ciclofosfamida, vin­cristina, prednison, cu sau fara adriamicina (COP, CVP, CHOP, C-MOPP) asigura regre­sia completa a bolii la 50-70% din bolnavi. Numai 20-30% sunt vindecati, de obicei apa­rand recaderi tardive.

Bolnavii cu limfoame cu prognostic nefa­vorabil histologic (difuze histiocitar sau cu celu­le mari), de obicei prezinta o crestere tumorala rapida (high-grade). Cu toate acestea, progra­mele intense cu chimioterapice combinate au in­versat dramatic denumirea de ,,nefavorabil" in ,,favorabil". Folosirea de protocoale cu 4-5 si 6 medicamente cu acronimele: BACOP, CHOP-Bleo, m-BACOD, COMLA, Pro MACE-MOPP, Pro MACE-Cyta BOM, COP-BLAM, MACOP-B, care folosesc medicamentele mentionate (si altele precum: bleomicina, methotrexat cu leucovorin, cita­rabina, procarbazina) a asigurat rate ale remisiu­nii complete de 50-75%, cu aproximativ 40-60% din bolnavii vindecati. Protocoale mai recente in­clud cisplatin, epipodophylotoxin (VP-16) si doze mari de citarabina.

Studiile actuale se concentreaza asupra bolnavilor cu recaderi dupa utilizarea proto­coalelor standard, cu tehnici imbunatatite pen­tru prezervarea MO si cu anticorpi monoclonali specifici pentru celulele limfomului. Astfel, MO autologa (de la bolnav) sau cea alogenica (de la donor HLA compatibil) poate fi epurata de celulele tumorale si pastrata pentru rein­troducere dupa chimioterapia cu doze mari si radioterapia intregului organism (destinata eradicarii limfoamelor recurente). Bolnavii cu limfoame limfoblastice cu celule T sunt tratati similar celor cu leucemie acuta cu celule T, cu protocoale intensive medicamentoase, inclusiv tratamentul profilactic al SNC. Rezultatele sunt incurajatoare, cu o rata a vindecarii estimata la aproximativ 50%.