Tratamentul limfoamelor

TRATAMENT SI EVOLUTIE

Tratamentul limfoamelor nu este unul simplu. Este necesara cunoasterea histologiei si a extinderii bolii pentru alegerea schemei de tratament adecvate. Alegerea terapiei este influentata de varsta si de prezenta morbiditatilor asociate (la nivel hepatic,cardiac, renal, pulmonar).

Tratamentul limfoamelor se imparte in tratamentul limfoamelor non-Hodgkin, acesta la randul sau fiind diferit in limfoamele indolente fata de cele agresive, si tratamentul limfoamelor Hodgkin.

TRATAMENTUL LIMFOAMELOR NON-HODGKIN INDOLENTE

Mai putin de 10 % din pacienti se prezinta in stadiul I sau II al bolii, restul prezentandu-se in stadii mai avansate. In aceste stadii precoce radioterapia este de electie, aproximativ 70-80 % din pacienti supravietuind 5 ani fara recaderi. Astfel radioterapia are efect curativ in stadiul I de boala, pe cand in celelalte stadii este utilizata frecvent alaturi de terapia sistemica in tratamentul maselor tumorale voluminoase, avand deci un rol mai mult paliativ. In stadiile precoce chimioterapia se utilizeaza rar datorita bunului raspuns la iradierea tumorala.

In stadiile avansate insa, limfoamele indolente raspund foarte bine atat la chimioterapie cu un singur agent cat si la polichimioterapie. Astfel procentul pacientilor tratati cu ciclofosfamida sau clorambucil cu o durata medie a remisiunii de 2 ani, se situeaza intre 30 si 60 %. Asocierile chimioterapice mai agresive produc insa o remisiune mai rapida si in procent mai mare, dar supravietuirea globala ramane nemodificata. De obicei recaderile pot fi tratate cu succes, dar remisiunile dupa mai multe recaderi se obtin mai greu si cu durata mai redusa.

Combinatiile chimioterapce utilizate de obicei sunt fie ciclofosfamida, omcovin (vincristin), prednison si procarbazina (C-MOPP) sau CHOP.

TRATAMENTUL LIMFOAMELOR NON-HODGKIN AGRESIVE

Majoritatea pacientilor cu limfoame agresive trebuie tratati cel putin initial cu intentie curativa si abia apoi cu intentie paleativa. Asocierile chimioterapce impreuna cu radioterapia dau cele mai bune rezultate.

O alta terapie demna de luat in considerare este transplantul de celule stem, in special la pacientii cu limfom non-Hodgkin refractar sau in recadere. S-a observat scaderea morbiditatii si a duratei spitalizarii dupa chimioterapia cu doze mari si transplantul de celule stem.

Limfom folicular:

Mai putin de 10 % din pacienti se prezinta la medic cu boala localizata. Pacientii in stadiul I sau II care reprezinta mai putin de 30 % din cazuri beneficeaza de radioterapie, iar dintre pacientii in stadiul III sau IV care nu prezinta mase tumorale voluminoase sau disfunctii sistemice, unii vor avea remisii spontane fara tratament. Este recomandata urmarirea pacientilor pana ce acestia vor dezvolta simtomele de tip B sau limfadenopatie masiva.

Chimioterapia poate utiliza un singur agent de genul clorambucil, ciclofosfamida sau rituximab sau poate utiliza mai multi agenti combinati cum ar fi:

o CVP (ciclofosfamida, vincristin, prednison) utilizat in recaderi si in progresia bolii dupa utilizarea unui singur agent chimioterapic;

o COPP (ciclofosfamida, vincristin, procarbazina, prednison) utilizat in recaderi sau in cazurile de boala agresiva;

o   CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristin, prednison).

Fludarabina ca agent chimioterapic singur este foarte rar folosit datorita faptului ca trebuie administrat intravenos si cauzeaza mielosupresie si imunodepresie. O alta posibilitate de tratament este terapia cu rituximab sau terapia cu rituximab si alti agenti chimioterapici utilizata in special la cei cu recaderi. Tot la cei cu recaderi este indicat transplantul de celule stem. De asemenea in tratamentul acestui tip de limfom poate fi utilizata interleukina-2 si doze mari de interferon α, care adaugat polichimioterapiei la pacientii in stadiile avansate de boala duce la prelungirea semnificativa a duratei remisiunii.(Hodgkin's and non- Hodgkin's Lymphoma, Cancer Treatment and Research, John P. Leonard, Morton Coleman, Steven T. Rosen).

Un anticorp anti-CD20 umanizat pare sa induca un raspuns pozitiv in aproximativ 50 % din cazuri. Astfel in tratamentul pacientilor aflati in stadii avansate este indicata instalarea precoce a chimioterapiei agresive asociata cu iradiere ganglionara totala sau chimioterapie in doze mari si transplant de celule stem autologe. Transplantul de maduva osoasa sau de celule stem este indicat la pacientii tineri si poate induce remisii pe termen lung dar si rata mortalitatii asociata transplantului este mare si recaderile frecvente.

Limfomul folicular este radiosensibil ceea ce a dus la dezvoltarea radioterapiei, utila mai ales in stadiul III clinic si la cei cu boala refractara si recidivanta. Radioterapia curativa ar trebui utilizata la pacientii in stadiul I, dar si in cazul adenopatiei voluminoase ce cauzeaza obstructie, fiind tolerata bine si de multe ori scutind pacientul de neplacerile chimioterapiei.

Pacientii cu limfom folicular sunt predispusi de a dezvolta infectii, acestea necesitand atentie din partea bolnavului dar si terapie specifica si cat mai precoce.(Cesar O. Freytes, MD, Director of Bone Marrow Transplant Program, Professor, Departament of Internal Medicine, Division of Hematology, University of Texax Health Science Center at San Antonio, 2006).

Limfom MALT:

Limfomul gastric primitiv MALT asociat cu gastrita cu Helicobacter pylori raspunde bine la omeprazol, oxacilina si claritromicina, eradicarea infectiei inducand regresia limfomului in 75 % din formele usoare dar si in formele intermediare. Rezistenta la terapia antibiotica sugereaza invazia submucoasei care deseori se trateaza chirurgical, cu sau fara radioterapie.

In stadiile avansate chimioterapia, desi insuficient studiata pare a fi eficienta. Se uitlizeaza clorambucil, ciclofosfamida, fludarabina sau asocierea CHOP. Interferonul alfa-2a este foarte util in localizarea conjunctivala, iar rituximabul sau anticorpii monoclonali anti CD20 s-au dovedit a fi utili in inducerea remisiei la pacientii cu limfom MALT ce nu a raspuns la terapia antibiotica. In localizarea splenica intervine remisiunea spontana de multe ori, iar daca nu se intampla acest lucru, pacientii pot opta pentru splenectomie sau pentru chimioterapie cu rituximab.(Hodgkin's and non-Hodgkin's Lymphoma, Cancer Treatment and Research, John P. Leonard, Morton Coleman, Steven T. Rosen).

Cei care beneficiaza de radioterapie sunt cei ce prezinta boala localizata ce nu a raspuns la terapia antibiotica. Radioterapia induce remisii pe termen lung dar si perforatia stomacului, pacientul necesitant interventie chirurgicala de urgenta. Gastrectomia partiala sau totala nu este indicata nefiind eficienta in comparatie cu celelate terapii si avand o rata mare a mortalitatii.

Limfomul mantalei:

Este din punct de vedere al tratamentului un limfom mai special, aproximativ 70 % din pacienti raspunzand la chimioterapia combinata, dar dintre acestia doar 30 % avand un raspuns complet. Chimioterapia cu un singur agent este indicata la persoanele in varsta ce prezinta comorbiditati asociate. Dintre regimurile chimioterapice amintim:

o CVP, CHOP administrate la 21 de zile;

o Hiper-CVAD ( ciclofosfamida, doxorubicina, vincristin si dexametazona) asociat sau nu cu rituximab, un regim incurajator dar foarte intesiv si foarte toxic;

o R-CHOP, rituximab si CHOP;

o Hiper-CVAD asociat cu transplantul de celule stem.

Pentru recaderi sau boala refractara avem urmatoarele asocieri:

o R-hiper-CVAD;

o Hiper-CVAD cu sau fara rituximab urmat de transplant de celule stem;

o Radioterapia;

o Anticorpi monoclonali;

o Doze mari de chimioterapice asociate cu transplant de celule stem.

Este necesar tratamentul efectelor adeverse ale chimioterapiei (febra, greata, diaree, oboseala).(M. Rashid Abbasi, Departamentul de Hematologie/Oncologie, Morisstown Memorial Hospital, 2007).

Limfomul difuz cu celule mari:

De-a lungul anilor au fost incercate mai multe tipuri de tratamente cu efecte bune ce au imbunatatit supravietuirea. Trebuie luati in considerare factori ca varsta pacientului, comorbiditati asociate, simptome si nu in ultimul rand stadiul clinic al bolii.

Tratamentul stadiilor IA sau II A fara adenopatie voluminoasa este de 6 cicluri CHOP urmate de radioterapie, recaderile aparand la nivel ganglionar sau afara campurilor de iradiere. Studiile arata ca rata supravietuirii cu acest tip de regim este de aproximativ 84 %.

Tratamentul stadiilor II asociat cu limfadenopatie voluminoasa, III si IV este mai dificila. Terapia cu CHOP este mai putin utila avand in vedere stadiul avansat al bolii, fiind incercate mai multe tipuri de regimuri de-a lungul timpului care au asociat un numar mai mare de chimioterapice, dar rezultatele au ramas aceleasi in timp ce costurile si toxicitatea au crescut semnificativ.

Cum mai putin de 50 % din pacientii ce beneficiaza de CHOP se vindeca, a fost necesara imbunatatirea tratamentului, in prezent utilizandu-se rituximabul.

Tratamentul bolii refractre utilizeaza DHAP, ESHAP, MAME (mesna, ifosfamida, metotrexat si etoposide) si doze mari de chimioterapice asociate cu transplant de celule stem.

Tratamentul recaderilor utilizeaza DHAP, ESHAP, MAME sau IMVP (ifosfamida, metotrexat si etoposide).

Tratamentul formei localizate a bolii utilizeaza chimioterapia care are prioritate in fata radioterapiei, chiar si atunci cand boala este localizata. Astfel radioterapia urmeaza unor 3-8 cicluri de chimioterapie ducand la o rata foarte scazuta a recaderilor de aproximativ 0-7 %. Regimul CHOP realizeaza remisiuni complete la peste 50 % din pacienti cu supravietuire indelugata fara boala la peste 35 % din pacienti necesitand insa respectarea stricta a administrarii dozelor si a schemelor terapeutice.(Hodgkin's and non- Hodgkin's Lymphoma, Cancer Treatment and Research, John P. Leonard, Morton Coleman, Steven T. Rosen).

Tratamentul formei diseminate a bolii uitilizeaza ca regimuri chimioterapice urmatoarele: COP-BLAM (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristin, procarbazina, prednison, bleomicina), MACOP-B (metotrexat, leucovorin, doxorubicina, vincristin, bleomicina, cotrimoxazol) sau m-BACOD (metrotexat, leucovorin, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristin, dexametazona).

Rata remisiunii complete se apropie de 80 % pentru regimurile mai agresive, dar de asemenea sunt din ce in ce mai frecvente reactiile adverse de genul infectiilor si a complicatiilor pulmonare si cardiace. Alte chimioterapice adaugate au fost cisplatinul, carboplatinul si etoposide, iar alte regimuri chimioterapice utilizate ar fi ProMACE/CytaBOM, ESHAP, DHAP sau ICE, ultimele fiind utilizate indeosebi in recaderi.

O categorie aparte o constituie pacientii cu limfom agresiv care au peste 60 de ani. Evolutia acestor pacienti este mai nefavorabila decat evolutia pacientilor tineri, poate datorita tratamentului mai putin intesiv a complicatiilor aparute sau a comorbiditatilor asociate. Totusi utilizarea a 4 cicluri chimiotarapice odata cu iradierea locala duce la vindecarea unui procent mare din numarul acestor pacienti.

Regimuri agresive sunt necesare in tratamentul asocierii acestui limfom cu SIDA desi exista o frecventa inalta a recaderilor la nivelul SNC si a infectiilor oportuniste. Antiemeticele si analgezicele trebuie utilizata neaparat la instituirea chimioterapiei.(Andre M. Kallab, MD, Clinical Associate Professor of Oncology, Medical College of Georgia, 2006).

Limfomul imunoblastic:

Stadiul I si II beneficiaza de CHOP si rituximab, iar daca exista si mase tumorale voluminoase este adaugata la tratament si radioterapia.

Stadiul III si IV beneficiaza de 6-8 cicluri de CHOP si rituximab.

Boala refractara sau recaderile se trateaza cu doze mari de chimioterapice, cu transplant de celule stem sau se pot utiliza alternativ regimurile DHAP, ESHAP si M-BACOD.(Beata Holkova, Insistutul National de Cancer din America,2006). Febra postchimioterapie se trateaza cu antibiotice, iar antiemeticele sunt folositoare.

Limfomul mediastinal primar:

Aparitia sindromului de vena cava superioara constituie momentul inceperii chimioterapiei. Se utilizeaza de obicei 6 cicluri chimioterapice de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristin si prednison, combinat cu rituximab.(American Society of Hematology, Education Program, www.pubmed.gov).

Radioterapia este administrata consecutiv chimioterapiei, iar recaderile si boala refractara sunt tratate de asemenea cu doze mari de chimioterapice si transplant de celule stem.

Limfomul Burkitt:

Desi este un limfom foarte agresiv care ducea la moartea rapida a copiilor, acum tratamentul prin polichimioterapie cu doze mari a dus la remisiuni pe termen lung si la supravietuirea unui procent de 85 % dintre copii. Inaintea inceperii chimioterapiei pacientii trebuie hidratati si monitorizati renal. Pacientii cu limfom in stadii avansate prin utilizarea unui regim chimioterapic ce include agenti ca ciclofosfamida, metotrexat, vincristin, prednison, etoposide si cateodata ifosfamida, pot beneficia de o supravietuire pe termen lung ce atinge un procent de 80 %.(Asher a Chanan-Khan, 2004).

Este importanta profilaxia SNC si este indicata o terapie intensiva deoarece limfomul capata rezistenta si poate recidiva foarte usor. Traheotomia este indicata in compresia cailor aeriene de catre tumora, pericardocenteza la cei cu tamponada cardiaca si hemostaza endoscopica este necesara in cazul hemoragiilor gastrice ce nu pot fi controlate.

La pacientii infectati HIV odata cu inceperea chimioterapiei trebuie inceputa si o terapie antiretrovirala.

Limfomul difuz mixt:

Sunt utile regimurile CHOP, ESHAP, ICE (ifosfamida, carboplatin, etiposide), MACOP-B.

Limfom cutanat cu celule T forma mycosis fungoides:

Lauren C. Pinter-Brown (MD, Director, Lymphoma Program, Clinical Professor of Medicine, Departament of Internal Medicine, Division of Hematology and Oncology, UCLA Medical Center, 2008) recomanda utilizarea terapie locale si sistemice. Pacientii cu boala limitata la tegument pot fi vindecati prin iradiere cu fasciculi de electroni, iar tratamentul topic al leziunilor cutanate cu nitrogen mustar duce la remisiunea bolii la maxim 90 % din pacienti. Tratamentul sistemic poate avea un raspuns pozitiv, chiar la 80 % din cazuri, dar durata remisiunilor scade la pacientii aflati intrun stadiu avansat al bolii.

O remisiune partiala este obtinuta dupa asocierea fototerapiei atat cu UVA si UVB cu psoraleni orali, dar efectele pe termen lung includ cresterea incidentei cancerului de piele. Datorita faptului ca infectia este pricipala cauza de deces la acesti pacienti este foarte important sa se pastraze functia imuna celulara.(Actualitati in limfoamele cutanate, Amalia Chiurtu, www.emcb.ro).

Limfomul limfoblastic:

Chimioterapia combinata are un raspuns foarte bun, dar recaderile sunt frecvente. La aproximativ 20 % din pacienti este prezenta afectarea SNC, de aceea se administreaza chimioterapice profilactic la momentul diagnosticului. (Joseph M. Tuscano, University of California at Davis School of Medicine, 2006).

Radioterapia este utila atat in profilaxia bolii la nivel SNC dar si in localizarea bolii la nivel SNC. Trebuie evitate infectiile, pacientul se izoleaza.

Limfomul anaplastic:

De obicei pacientii se prezinta in stadii avansate, in acest scop utilizandu-se un tratament intensiv cu antraciclina ce ofera o mare sansa la raspuns complet durabil. Totusi prima linie standard de tratament ramane CHOP, iar daca antigenele CD20 sunt pozitive se asociaza rituximab.(Delong Liu, Westchester Medical Center, 2006). Dupa chimioterapie, se poate utiliza radioterapia, iar formele asociate cu un pronostic prost trebuie sa beneficieze de un regim in care e inclusa si doxorubicina.

Cu toate acestea, beneficiind de o perioada relativ scurta de urmarire impactul acestor terapii asupra supravietuirii pe termen lung fara boala si asupra supravietuirii globale ramane incert. Sindromul de liza tumorala poate fi prevenit prin administrarea de alopurinol, hidratare intravenoasa si alcalinizarea urinei.

TRATAMENTUL LIMFOAMELOR HODGKIN

Putem spune ca boala Hodgkin este o boala curabila deoarece cu un tratament adecvat aproximativ 85 % din pacienti sunt vindecabili. Radioterapia se adreseaza pacientilor cu boala Hodgkin localizata, iar chimioterapia se adreseaza celor cu boala Hodgkin diseminata.

Tratamentul stadiilor precoce ale bolii:

Tratamentul de baza in stadiul I si II al bolii este radioterapia. Astfel au fost proiectate trei campuri de iradiere (in manta, paraaortic si pelvin), datorita diseminarii bolii pe cale limfatica. Iradierea in manta cuprinde ganglionii limfatici submandibulari, cervicali, supraclaviculari, infraclaviculari, axilari, mediastinali si hilari. Iradierea campului paraaortic include procesele transverse ale corpurilor vertebrelor lombare si splina (daca nu a fost indepartata), iar iradierea pelvina include ganglionii iliaci comuni, hipogastrici, iliaci externi, inghinali si ganglionii femurali (atunci cand exista o afectare masiva a ganglionilor pelvini). Campurile pelvin si aortic pot fi tratate ca o singura unitate denumita comun campul "Y inversat".(Treatment of Hodgkin lymphoma: the past, present, and future, Evens A. M., Hutchings M., Diehl , England, 2004).

Dozele de iradiere sunt profilactice de la 3.000 la 3.500 cGy si de 3.500 la 4.500 cGy in zonele cu afectare masiva.

Pacientii cu boala Hodgkin localizata, stadiile IA si IIA, au o supravietuire pe termen lung fara boala de aproximativ 80% , cu mortalitate datorita bolii mai mica de 10%. Cresterea intervalului de timp fara recadere poate fi asigurata prin asocierea radioterapiei cu chimioterapia. Pacientii cu boala Hodgkin in stadiile IB si IIB au o durata de supravietuire fara simptome mai redusa fata de cei in stadiul IA si IIA.

Printre complicatiile radioterapiei se numara neoplasmele secundare si un risc crescut de peste 3 ori al infarctului miocardic, aceste lucruri ducand la utilizarea polichimioterapiei inaintea radioterapiei.(Joachim Yahalom, Richard T. Hoppe, Peter M. Mauch, Hodgkin Lymphoma, 2nd Edition, 2007).

Tratamentul stadiilor avansate de boala:

Asocierile chimioterapice sunt:

o MOPP (nitrogen mustar, vincristin, procarbazina, prednison), care are un raspuns terapeutic foarte bun, dar si toxicitate semnificativa (greata, varsaturi, supresie medulara), 2 % din pacienti dezvoltand in 4-6 ani dupa tratament mielodisplazie si/sau leucemie;

o ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastin, dacarbazina) util in tratamentul esecurilor la terapia MOPP;

o BEACOPP (bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamida, vincristin, procarbazina, prednison);

o Stanford V (vinblastin, adriamicina, vincristin, bleomicina, nitrogen mustar, etoposide, prednison), administrat 12 saptamani, care in combinatie cu radioterapia are un raspuns pozitiv foarte bun.

Substitutia vincristinului cu vinblastin duce la scaderea efectelor adverse gastointestinale si neurotoxice. O varianta buna terapeutica o constituie alternarea regimurilor MOPP / ABVD care duce la cresterea ratei curabilitatii (pana la 89%) precum si la o ameliorare a supravietuirii libere de boala si a supravietuirii globale. In limfomul Hodgkin la copii o strategie de succes o constituie asocierea chimioterapiei cu doze mici de radiatii, iar transplantul de celule stem reprezinta o terapie de salvare pentru multi pacienti cu recaderi multiple.(Rachel E. Hough, Barry W. Hancock, Hodgkin Lymphoma, 2nd Edition, 2007).

Tratamentul bolii refractare si a recaderilor:

Se face, de asemenea cu doze mai mari de chimioterapice asociate cu transplant de celule stem. Majoritatea recaderilor apar in primii 3 ani de tratament, de aceea vizitele la medic trebuie sa fie la 2-4 luni in primii 2 ani si la 3-6 luni in urmatorii 3-5 ani.

De asemenea in primii 2 ani este indicata o computer tomografie la 3-6 luni si anual in urmatorii 5 ani. Trebuie dozati hormonii tiroidieni si monitorizati pulmonar in scopul evitarii cancerului de plamani.

Cei ce au fost radiati la nivel pulmonar trebuie sa faca vaccin antipneumococ, antimeningococ si anti haemophilus influenze, iar femeile trebuie sa faca anual o mamografie.(Hodgkin Lymphoma, 2nd Edition, Richard T. Hoppe, Peter M. Mauch, James O. Armitage, Volker Diehl, Lawrence M. Weiss).